I. Genetické minimum - chromozómové choroby a ich diagnostika
Ďurovčíková Darina
Klinika lekárskej genetiky SZU a FNsP, Bratislava
Úvod
Genetické choroby vznikajú v dôsledku mutácii na úrovni génu, alebo väčšej časti genómu, v interakcii s exogénnymi faktormi. Výskyt geneticky podmienených patologických stavov ( tab.1), alebo predispozícia k nim sa podľa viacerých štatistík odhaduje na 12-15% (1,2).
Etiologickú rôznorodosť spôsobujú rôzne typy genetických defektov, detekcia ktorých si vyžaduje špecifické laboratórne metódy (tab.1). V ostatnom čase sme zaznamenali ich významný pokrok, týkajúci sa najmä rozvoja genetických diagnostických testov, ktoré majú priamy dopad na manažment komplexnej starostlivosti o pacientov a rizikových členov rodiny. Pre včasnú diagnostiku a prevenciu genetických ochorení je dôležité vzdelávanie a transfer poznatkov do praxe každého lekára. Potrebe začlenenia najnovších poznatkov z medicínskeho výskumu a genetiky do pregraduálneho a postgraduálneho vzdelávania sú venované osobitné príspevky na blížiacej sa konferencii AMEE (Association of Medical Education in Europe). Forsíruje sa dostupnosť vedomostí s cieľom rozpoznať genotypo-fenotypové korelácie najmä vo vzťahu k liečbe a celkovej zdravotnej starostlivosti (3). Iné asociácie a spoločnosti (ESHG, OECD) odporúčajú vzdelávanie v uvedených oblastiach vrátane genomiky a proteomiky zaradiť aj do mimoprofesného vzdelávania pracovníkov v zdravotníctve ako aj pre širokú laickú verejnosť. Primeraná úroveň vzdelania zbavuje neopodstatnených obáv z genetiky, ktorá je v 21.storočí neoddeliteľnou súčasťou liečebno-preventívnej starostlivosti.
S potešením možno konštatovať, že uvedené odporúčania u nás viac rokov akceptujeme. Otázky genetického testovania, algoritmy genetickej diagnostiky, správnej laboratórnej praxe, etiky a legislatívy v odbore sú náplňou pravidelných školiacich aktivít na SZU.
Zároveň sú pre nás ambíciou zaplniť priestor v tomto periodiku na pokračovanie, ktorého obsahom bude minimum genetických poznatkov. Prvú časť venujeme chromozómovým ochoreniam a prehľadu ich diagnostických metód.
I. Chromozómové choroby
Chromozómové anomálie pozorujeme ako zmeny na chromozómoch , ktoré môžu byť :
- vrodené (konštitučné)
- získané (v priebehu života napr. malígnym procesom v bunke).
Vrodené chromozómové anomálie spôsobujú zmenou počtu, alebo štruktúry chromozómov génovú nerovnováhu a upozornia na seba závažnou poruchou morfogenézy. Pre autozómové anomálie je typický výskyt VVCH spolu s mentálnou retardáciou (obr.1). Anomálie pohlavných chromozómov sprevádzajú poruchy rastu a somatosexuálneho vývinu a sú z klinického hľadiska menej závažné. Vyhľadávanie ich zvýšeného rizika sa uskutočňuje celoplošným prenatálnym biochemický skríningom ( sAFP a betaHCG ) u tehotných žien v rozmedzí 16-18 týždňa gravidity. Vrodené a získané chromozómové anomálie potvrdíme cytogenetickým vyšetrením pri ktorom sa stanoví karyotyp. Výskyt chromozómových chýb v populácii živorodených je cca 1% (2.4).
Diagnostické známky na klinickej úrovni
Na chromozómové ochorenia u novorodenca upozorňuje prítomnosť vrodených vývinových chýb (VVCH) , ktoré sú zastúpené v ich etiológii cca 5%. Signálmi pre chromozómovú anomáliu bývajú nevysvetliteľná polystigmatizácia, tonusové poruchy, rôzne patologické parametre zistené prenatálnym ultrazvukovým vyšetrením plodu ako sú: mikrocefalia, zhrubnutá nuchálna riasa, rastová retardácia a rôzne orgánové anomálie a iné. Neskôr to býva mentálna retardácia, zaostávanie rastu, pubertálneho vývinu, nástupu menštruácie a iné. V dospelosti sa konštitučná chromozómová anomália diagnostikuje skôr výnimočne. Ich záchyt pozorujeme pri vyšetrení párov pre poruchy fertility a reprodukcie v podobe anomálií pohlavných chromozómov, zriedkavých foriem malých gonozómových mozaík a vyvážených chromozómových prestávb.
Charakteristika a rozdelenie
Predstavujú odchylky od normálnej chromozómovej výbavy somatickej bunky, ktorá obsahuje 22 párov autozómov (1-22 ) a pár pohlavných chromozómov – gonozómov (XX, alebo XY). Najčastejšou príčinou vzniku aneuploidie je nondisjukcia, alebo patologické rozdelenie chromozómov v meióze, ktoré vzniká prezygoticky. Zriedkavo sú dôsledkom postzygotickej poruchy mitotického bunkového delenia. Tieto javy sú väčšinou náhodné, aj keď sa pripúšťa, že určité rodiny môžu mať sklon k nondisjuncii (asynchrónne delenie pri predčasnom delení centroméry). Len istá malá časť chromozómových anomáli vzniká zákonite v dôsledku vyvážených anomálií (prestavieb chromozómov), ktoré sa vyskytujú v populácii ich zdravých prenášačov s frekvenciou menej ako 0,2% (4)
Rozdelenie podľa (I a II) zohľadňuje typy chromozómov a konkrétne zmeny.
I. Rozdelenie podľa typu chromozómov
A./ AUTOZÓMOVÉ
B./ GONOZÓMOVÉ
II. Podľa typu zmien v počte a štruktúre chromozómov:
a/ numerické - odchýlky od normálneho počtu diploidnej sady chromozómov somatickej bunky. Môže ísť nadpočetný chromozóm z páru ( trizómia ), chýbajúci ( monozómia ), dva nadpočetné chromozómy z páru ( tetrazómia ) , násobky sady chromozómov ( triploidie ) a iné odchylky od normálneho počtu (aneuploidie ). Z autozómových anomálií k nim patrí trizómia 21 - Downov syndróm. Ide o najčastejšiu chromozómovú anomáliu, ktorej výskyt populácii je od od 1:750-1000 živorodených. Medzi ďaľšie zvyčajne neonatálne letálne trizómie patria Patauov ( trizómia 13 ) a Edwardsov ( trizómia 18 ) syndróm.
Trizómia môže byť voľná, náhodná forma s nízkym rizikom rekurencie, alebo translokačná. Táto mohla vzniknúť ako mutácia de novo, alebo dôsledkom vyváženej translokácie jedného z rodičov. Z gonozómových anomálií má najčastejší výskyt monozómia X, alebo Turnerov ( karyotyp 45,X0 ) a Klinefelterov syndróm ( karyotyp 47,XXY), ktoré sa zisťujú v čistej, alebo mozaikovej forme. Výskyt vybraných chromozómových anomálií je v tabuľke č.2.
b/ štruktúrové - charakterizuje zmena štruktúry chromozómu vizualizovateľné ako prestavby krátkeho (p) a / alebo dlhého ramienka (q) chromozómu. Patria sem chýbanie určitého úseku chromozómu (delécia), alebo zmnoženie (duplikácia) istého úseku chromozómu. Ďalej sú to premiestnenie časti chromozómu na iný (translokácia), alebo iné tvarové zmeny chromozómov ( prstencový chromozóm, izochromozóm). Príkladom autozómovej štruktúrovej anomálie je syndróm mačacieho plaču (Cri-de-Chat sy ), ktorý spôsobuje delécia úseku krátkeho ramienka chromozómu č.5 (obr.2) Zjednodušený zápis karyotypu u chlapca s týmto syndrómom je 46,XY, 5p-. Z gonozómových anomálií sa pomerne často vyskytuje prstencový chromozóm X - karyotyp 45,X r(X), alebo izochromozóm, ktorý sa u ženy manifestuje ako Turnerov syndróm (5). Submikroskopické zmeny, kryptické translokácie nie sú možné touto metódou obsiahnúť.
c/ mozaiky: predstavujú prítomnosť viacerých bunkových klonov s rozdielnou chromozómovou výbavou. Pozorujeme ich v bunkách ako rôzne chromozómové línie, nezriedka ako minoritné, s frekvenciou menšou ako 10%. Na ich detekciu je potrebné zhodnotiť väčšie množstvo mitotických figúr. Časté sú napríklad mozaikové formy Turnerovho syndrómu, Klinefelterovho syndrómu. U týchto pacientov teda nájdeme v bunkách karyotyp s normálnym a patologickým chromozómovým nálezom. Zápis karyotypu obsahuje viacero línii a začína sa zvyčajne najpočetnejšie zastúpenou. Mozaika Turnerovho syndrómu môže mať aj takýto nezvyčajný karyotyp ( 45,XO/46,XX/46,XY ). V tomto prípade prevažuje línia s chýbajúcim X chromozóm, prítomná je aj normálna a minoritná s prítomnosťou Y chromozómu. Existujú aj iné varianty s prstencovým, alebo s izochromozómom.
Genetické diagnostické testy
Chromozómové anomálie najčastejšie diagnostikujeme laboratórnymi technikami, ktoré poskytujú kompletnú analýzu karyotypu. V ostatnom čase sa klasické metódy identifikácie chromozómov dopĺňajú o nové zobrazovacie metódy, ktorými sa odhaľujú predtým nepoznané prestavby na submikroskopickej úrovni (5,6).
Klasická metóda cytogenetického vyšetrenia je založená na analýze metafázových chromozómov získaných mitotickým delením kultivovaných lymfocytoch, ktoré sa farbia konvenčne a prúžkovacími metódami (C, G, R, Q). Detekuje numerické a štruktúrové anomálie na úrovni do 550 bandov. Vyššiu rozlišovaciu schopnosť dosiahneme metódou HRT (High resolution method), kde sa hodnotia dlhšie prometafázické chromozómy. Vyšetrenie karyotypu touto metódou vyžaduje odbornú skúsenosť a pre jej náročnosť ju nahrádzajú iné modernejšie metódy farebnej cytogenetiky (6).
Klasická cytogenetika sa rutinne využíva v diagnostike konštitučných chromozómových anomálií u pacientov s vrodenými vývinovými chybami (VVCH), mentálnou retardáciou ( MR ), poruchami rastu a pohlavného vývinu, alebo pri opakovaných spontánnych potratov. V neposlednej rade aj v prenatálnej diagnostike u plodu, ktorá sa uskutočňuje po stanovení ich rizika klinickým genetikom. Gonozómové anomálie, najmä v nizkopercentnej mozaikovej forme (Turnerov, Klinefelterov syndróm) sa môžu výnimočne diagnostikovať až pri poruchách reprodukcie v dospelom veku. Klasická metóda umožní záchyt štruktúrových anomálií a mnohonásobných chromozómových prestávb, ktoré sú typické pre syndrómy chromozómovej instability s rizikom malignity. Príkladom sú Fanconiho anémia, Ataxia teleangiektázia, Nijmegenský syndróm a iné. Manifestujú sa zvýšenou lomivosťou chromozómov. Najčastejšie sa pri týchto syndrómov zistí instabilná chromozómová translokácia 7/14, spolu s inými štruktúrovými zmenami a figúrami ( gapy, breaky, triradiály, kvadruradiály), ktoré bývajú v rôznom percentuálnom zastúpení (obr.3).
Fluorescenčná in situ hybridizácia ( FISH ) metóda používa metódy molekulovej cytogenetiky. Umožní diagnostiku chromozómových prestávb na submikroskopickej úrovni ( < 800 bandov ), ktoré nie sú vizualizovateľné klasickou technikou . Ide najmä o mikrodelečné a mikroduplikačné syndrómy a pomáha tiež odhaliť nízkopercentné mozaiky. Princípom je detekcia signálov po hybridizácii pacientovej chromozómovej DNA so špecifickými sondami (centromerickými, celochromozómovým, alebo lokusovo špecifickými) použitými podľa potreby (obr.4 ). Centromerické sondy sa používajú na zisťovanie numerických chromozómových chýb s dôkazom prítomnosti centromér, telomerických sekvencií a obsahu heterochromatínu. Celochromozómové sondy hybridizujú so svojim homológom pozdĺž celého chromozómu. Sú vhodné na diagnostiku štruktúrových anomálií chromozómov ako sú translokácie, delécie, inverzie. Lokusovo špecifické, alebo génové sondy hybridizujú do oblasti hľadaných konkrétnych sekvencii. Tento typ sond, veľkosti cca 150 kb, sa využíva k diagnostike mikrodelečných syndrómov ako sú napríklad najznámejšie z nich ( Praderov-Williho, Angelmanov, Di-Georgov, Wiliamsov-Beuerenov). Výhodou tejto metódy je hodnotenie signálov na väčšom počte chromozómov aj bunkových jadier. Použitie FISH a iných DNA metód detekujúcich sekvencie v oblasti SRY chromozómu Y umožňuje pri mozaikových formách Turnerovho syndrómu vyhľadávať pacientky s rizikom gonadoblastómu.
Kombinácia klasických a molekulovo cytogenetických metód sa využíva v onkogenetike pri diagnostike a liečbe hemoblastóz, vrátane monitorovania reziduálnej choroby a postransplantačných stavoch. Chronickú myeloickú leukémiu potvrdzuje výskyt chromozómu Philadelphia, ktorý vzniká v dôsledku translokácie medzi dlhými ramenami
Iné modifikované techniky
CGH - Komparatívna genómová hybridizácia je založená na porovnávaní dvoch fluorescenčne značených vzoriek DNA ( referenčnej a pacientovej), ktoré hybridizujú s normálnymi metafázovými chromozómami. Pacientová testovaná DNA je značená zeleným flurochrómom a referenčná vzorka ( DNA od zdravého jedinca s normálnym karyotypom ) sa označuje červeným. V pomere 1:1 sa obidve nechajú hybridizovať na preparáte s normálnymi chromozómami. Nerovnováhu v testovanej vzorke zistíme vyhodnotením pomeru intenzity zelenej a červenej fluorescencie pomocou špeciálneho softwaru. Využíva sa v nádorovej cytogenetike na skrínovanie chromozómovej nerovnováhy. Metóda však presnejšiu identifikáciu prestavby neumožňuje.
Multicolor FISH- mnohonásobná farebná fluorescentná in situ hybridizácia K detekcii zmien sa používa zmes rozdielne značených sond 5 fluorochrómami a ich vzájomnou kombináciou, čím sa docieli rozlíšenie všetkých chromozómov. Na vyhodnotenie je potrebná digitálna zobrazovacia mikroskopia s filtrami, CCD kamera a počítačový software k analýze obrazu. Na základe fluorochrómovej kompozície sa každému chromozómu určí tzv.pseudofarba..Táto metóda sa používa na identifikáciu zložitejších translokácií a prestavieb medzi viacerými chromozómami. Neumožňuje detekciu vnútrochromozómových zmien typu inverzií a malých delécií.
SKY - spektrálne karyotypovanie je variantom mnohofarebnej FISH, každému chromozómu je tiež pridelená pseudofarba. Kombinuje snímanie obrazu trojakým filtrom CCD kamerou s Fourierovou spektroskopiou a príslušným počítačovým programom.
mBAND - metóda mnohonásobného pruhovania - je založená na podobnom princípe ako FISH. Podstatou m.-pruhovania je označenie jedného chromozómu viacerými značenými sondami. V kombinácii sa tiež používa 5 fluorochrómov. Každá sonda hybridizuje s inou časťou chromozómu. Na základe hybridizačných signálov dochádza k tvorbe priečnych farebných pruhov po celej dĺžke chromozómu.
Záver: Zlatým štandardom klinickej cytogenetiky je vyšetrenie karyotypu klasickou metódou. S pribúdajúcimi dôkazmi o výskyte submikroskopických chromozómových zmien, kryptických prestávb modernými laboratórnymi technikami sa zvyšuje pravdepodobnosť odhaliť kauzálnu súvislosť s etiologicky neobjasnenou mentálnou retardáciou a polystigmatizáciou.
Literatúra:
1. Smith, C. J., Donnai , D.: Human malformation. In: Emery and Rimon´s Principles and Practice of Medical Genetics. 3.vyd. New-York: Churchill Livingstone, 1998, s. 687 - 696.
2. Thompson and Thompsonová : Genetics in medicine, W.B.Saunders company, 6-th Ed., 2001, s.443.
3. Internetové adresy: www.amee.org
4. VOGEL, F., MOTULSKY, A.G. Human Genetics. 3. vyd .Berlin-Heidelberg: Springer - Verlag , 1997, s 370 -376 .
5. Izakovič V. a kolektív: Cytogenetika v klinickej endokrinológii., Osveta Martin, 1972, 320 s.
6. Černáková I., Ďurovčíková D., Brozmanová, M.: De novo tandem duplication 15q21-26 identified by FISH. Cytogenet.Cell. Genet.,Vol.85,1999, Suppl.1., s.144
Tab.1 Geneticky podmienené patologické stavy
Chromozómové ( 0,6 – 0,9 %)
Monogénové ( 0,8% )
AD, AR, X-viazané
Multifaktoriálne ( polygénne dedičné)
a/ izolované VVCH ( 3-5% )
b/ choroby dospelého veku ( 5% )
Genetické poruchy somatických buniek
Mitochondriálne dedičné
____________________________________________
Celkový výskyt v populácii živorodených : 12 -15%
Tab. 2 Populačná frekvencia chromozómových syndrómov
( na 1000 živorodených )
|
Trizómia 21 (Downov ) |
1,5 |
|
Trizómia 18 (Edwardsov ) |
0,12 |
|
Trizómia 13 (Patauov) |
0,07 |
|
47,XXY (Klinefelterov) |
1,5 |
|
45,X (Turnerov ) |
0,4 |
|
XYY sy |
1,5 |
|
XXX sy |
0,65 |
Komentáře
Přehled komentářů
Top News Sites for guest post
https://www.topworldnewstoday.com/
https://www.canadiannewstoday.com/
https://www.bloombergnewstoday.com/
Regards
Top World News Sites for guest post
(JeremyCiz, 24. 8. 2023 11:46)
Top News Sites where i can provide guest post
Here is list :
https://www.irishnewstoday.com/
https://www.chinaworldnewstoday.com/
https://www.crunchbasenewstoday.com/
https://www.topeuropenews.com/
https://www.dailyexpressnewstoday.com/
https://www.thesunnewstoday.com/
https://www.huffingtonposttoday.com/
https://www.nationalposttoday.com/
https://www.scotlandnewstoday.com/
https://www.maltanewstime.com
https://www.mirrornewstoday.com/
https://www.timesofspanish.com
https://www.italiannewstoday.com/
https://www.turkeynewstoday.com/
https://www.walesnewstoday.com/
https://www.washingtonposttoday.com/
https://www.thestarnewstoday.com
https://www.theindependentnewstoday.com/
https://www.chroniclenewstoday.com
Best online game
(Csskarpgex, 24. 8. 2023 8:26)
Conter Strike Source v34
46.174.50.178:55555 - Counter-Strike: Source best server
https://vk.com/titan_css_v34
PracticeGoodChance
(Terryniz, 17. 8. 2023 9:20)
https://vosrozdenie.org/nutritionist-diet-plan-for-weight-loss/
I am very contented to see your progress
https://vosrozdenie.org/physiotherapy-what-is-it-all-about
Thank you very much for your selfless advice
https://vosrozdenie.org/holistic-approach-in-health-care/
What a wonderful and successful project you have done!
https://vosrozdenie.org/physical-therapy-3-times-a-week/
I want to raise a toast to this lucky moment
https://vosrozdenie.org/healy-watch-edition/
As you rightly pointed out, the celebration time is the hour
https://vosrozdenie.org/natural-medicine-for-long-lasting-in-bed/
Keep up the great work you do
https://vosrozdenie.org/how-to-keep-your-youthful-looks/
How beautiful you look present-day
https://vosrozdenie.org/what-is-the-healy-device/
Did you make such a functional and pleasant project?
https://vosrozdenie.org/best-way-to-live-a-healthy-life/
You have no idea how much you are dear to me
https://vosrozdenie.org/best-way-to-lose-weight-fast/
No matter how much your activity costs, I will buy it
Pay per view, likes, comments.
(ThomasWib, 10. 8. 2023 18:40)
Get paid for watching and uploading new videos for likes and comments
Rates per action
For uploading a video 20.00 rub (max: 10)
Per video view 3.0 rub (max: 20)
Per view Fly 0.5 rub (max: 40)
Per Like 1.00 rub (max: 20)
Per Comment 3.00 rub (max: 20)
Payment received site verified
Link to https://goo.su/mWkkAx (withdrawal from 100p to yobit exchange)
Link to the exchange yobit https://goo.su/IFz4nx6 (write wallet in the search wrub copy the address and paste it when withdrawing from the site, after the exchange change to rubles and withdraw to kiwi or yumani) Another withdrawal (withdrawal is now once every 2 days from the project but still pays.
Get paid for watching and uploading new videos for likes and comments
(Franciisnub, 7. 8. 2023 23:47)
Get paid for watching and uploading new videos, for likes and comments!
Rates per action
For uploading a video 20.00 rub (max: 10)
Per video view 3.0 rub (max: 20)
Per view Fly 0.5 rub (max: 40)
Per Like 1.00 rub (max: 20)
Per Comment 3.00 rub (max: 20)
Payment received site verified
Link to https://vk.cc/cpAyAy (withdrawal from 100p to yobit exchange)
Link to the exchange yobit https://vk.cc/cpAyIz (write wallet in the search wrub copy the address and paste it when withdrawing from the site, after the exchange change to rubles and withdraw to kiwi or yumani) Another withdrawal (withdrawal is now once every 2 days from the project but still pays.
An Unbiased View of kgb
(Waalterhar, 3. 8. 2023 11:07)
Business Strategies in Russia:
1. Implement Robust Controls and Regular Oversight: To ensure smooth operations, it is crucial to establish and monitor effective controls. Additionally, maintaining proper audit trails will enhance transparency and accountability.
2. Cultivate Relationships with Local Officials: Building trust with local authorities, be it at the central, local, or regional levels, is vital in the Russian business landscape. Keeping them informed about your business plans can lead to smoother interactions and potential support.
3. Comply with Legislative and Taxation Rules: Adhering to all the country's laws and tax regulations is non-negotiable. It is essential to be specific, detailed, and transparent in your compliance efforts.
4. Fulfill Tax Obligations without Compromise: Avoid any temptation to exploit loopholes or evade taxes. The Russian Government is stringent in penalizing foreign businesses, making it crucial to meet tax obligations diligently.
5. Adopt a Zero-Tolerance Policy Towards Bribes: Taking a principled stance against bribery from the outset is essential. Companies that maintain a clean image often experience a reduction in unsolicited approaches, while those engaging in unethical practices face increased requests.
6. Invest in Brand Promotion and Effective Communication: Emphasize the importance of branding and communication both within and outside your organization, as well as with relevant authorities. A strong brand presence can foster credibility and trust.
7. Translate Communications into Russian: Localizing all communications in Russian, even if the recipient understands English, demonstrates respect for the local culture and language, which can enhance your reputation.
8. Carefully Plan Market Entry Strategy: Selecting the right market entry approach is critical, especially in Russia. If opting for a sales strategy, choosing the right distribution partner is crucial. On the other hand, Greenfield options with proper support or purchasing existing Russian businesses are viable alternatives for establishing production capabilities.
9. Recruit and Support Local Talent: Hiring talented local professionals is essential for successful operations in Russia. Offering support and integration within your organization will foster a positive work environment and enhance productivity.
Mak, <>1.07.2023 14:03]
10. Exercise Patience and Respect the Hierarchical Structure: In Russia, business interactions often follow a more hierarchical structure. Anticipate potential delays in administrative processes and responses to emails, and approach them with patience and understanding.
By tailoring your business strategies to the unique challenges and opportunities in Russia, you can position your company for success in this dynamic market.
https://russiawithoutborders.com
The Basic Principles Of jewish killers
(Eeugeneskype, 31. 7. 2023 21:35)
La puissance de la mafia russe est largement reconnue a travers le monde en tant que syndicat criminel le plus influent. Cependant, il est essentiel de clarifier une confusion persistante : le terme "mafia russe" est en realite associe a la mafia juive.
La mafia juive se distingue nettement de ses homologues irlandais ou italiens dans ses activites en Amerique et en Europe. Leur portee financiere et internationale est bien superieure, et leur niveau de violence et d'impitoyabilite depasse de loin tout ce qui a ete vu auparavant dans l'histoire mondiale, malheureusement incluant des actes terribles tels que l'assassinat d'enfants, de policiers et de leurs familles. Leur emprise sur le crime organise n'est qu'a ses debuts.
Il est important de preciser que l'ensemble de la "mafia russe" est en realite composee de membres juifs, sans exception. Ils utilisent cette identite pour se proteger des critiques et ainsi accroitre leur influence et leur prosperite. De plus, certaines organisations juives, dont la Ligue Anti-Diffamation, tirent avantage de cette generosite issue du crime organise, et elles sont conscientes de ces connexions.
Cela etant dit, il est crucial de ne pas generaliser et d'eviter toute stigmatisation injustifiee envers la communaute juive. Il est regrettable que certains individus au sein de cette communaute soient impliques dans des activites criminelles, mais il est essentiel de ne pas considerer cela comme etant representatif de l'ensemble du peuple juif.
Mak, <>1.07.2023 14:03]
Les origines du crime organise juif sont historiquement liees a l'epoque tsariste, ou certains groupes criminels ont soutenu les gangs de Lenine dans des actes de cambriolages de banques et de provocation du chaos general. Toutefois, il est important de noter que ces actions ne refletent pas l'ensemble de la communaute juive, qui est diverse et engagee dans de nombreux aspects positifs de la societe.
En resume, il est crucial de faire preuve de discernement et d'eviter les generalisations abusives lorsqu'il s'agit de la mafia et de son origine. Il est essentiel de promouvoir la justice et de lutter contre toutes formes de criminalite, tout en respectant la diversite des communautes et en evitant tout prejuge injustifie.
https://russiawithoutborders.com
Unleashing the Future of Finance with Bitcoin
(Williampes, 30. 7. 2023 22:38)
Welcome to the Revolutionary Digital Currency
Embrace the future with Bitcoin, the trailblazing pioneer of the digital currency revolution. Operating on a peer-to-peer protocol, it's rewriting the rules of finance, enabling lightning-fast transactions, and disrupting traditional systems with its innovative approach.
The uniqueness of Bitcoin lies in its remarkable divisibility. A single bitcoin can be broken down into eight decimal places, which equates to an astounding value of 10 to the power of 8. This level of granularity allows for precision and accessibility like never before.
Back in 2009, an enigmatic figure, or possibly a group of brilliant minds, introduced this groundbreaking concept to the world under the pseudonym Satoshi Nakamoto. Originally envisioned as a peer-to-peer electronic cash system, Bitcoin has since evolved into something even more extraordinary - a store of value affectionately known as the "digital gold" by its devoted holders.
Fueling its trajectory as a genuine medium of exchange is the Lightning Network, which has witnessed a surge in adoption by millions of users. This transformative technology has turned Bitcoin into a practical and efficient transactional tool, making it an integral part of daily financial activities.
The Enigma of Satoshi still captivates the minds of enthusiasts worldwide. Embodied in the smallest unit of Bitcoin, a satoshi (sat) is named after its mysterious creator. These satoshis represent the essence of the cryptocurrency - the smallest building blocks for transactions.
Counting Satoshis in a Bitcoin is like counting stars in the night sky. Exactly 100,000,000 satoshis make up 1 bitcoin, providing an unchanging foundation for this digital currency.
The Significance of Satoshis cannot be overstated, as they hold the key to unlocking possibilities for global cryptocurrency adoption. Affordability is no longer a barrier, as obtaining satoshis is within reach, even if full bitcoins may seem out of grasp. With unrivaled convenience, handling smaller amounts becomes a breeze, presenting 1,000 satoshis versus 0.0000001 Bitcoin.
Amassing satoshis imparts a tangible sense of ownership, where even 1,000 satoshis hold genuine value. This sense of ownership fuels the passion and excitement surrounding the revolutionary digital currency.
Experience the convenience at your fingertips with https://btctosatoshi.com, the premier online platform for seamless Bitcoin to Satoshi conversions. Embrace the simplicity of this site to effortlessly convert between Bitcoin and satoshi with unmatched ease. On this website, you'll also find real-time information on the best transaction fee for the Bitcoin blockchain, making your digital currency experience even smoother.
The future is now, and Bitcoin with its satoshis is leading the way. Join the movement and be a part of the revolutionary digital currency that's reshaping the world of finance as we know it.
To my introspection
(LeotaBep, 29. 7. 2023 8:30)
I was suggested this web site by way of my cousin. I'm now not sure whether this submit is written by way of him as no one else realize such designated about my trouble. You are amazing! Thank you!
Your blog is so helpful
(Jurismound, 27. 7. 2023 22:31)
Online kazino platforma ir iemilots izklaides veids, kas gul arvien lielaku https://kazinolv.mystrikingly.com/ ieveribu Latvija un visa pasaule. Tas sniedz iespeju spelet dazadus azartspelu un kazino spelu veidus interneta, erti un pieejami no jebkuras vietas un laika. Online kazino piedava lielisku izveli dazadu spelu automatu, ka ari klasiku ka ruletes, blekdzeka un pokers. Speletaji var baudit speles speli no savam majam, lietojot datoru, viedtalruni vai planseti.
Viens no lielakajiem labumiem, ko sniedz online kazino, ir plasas bonusu un promociju iespejas. Jaunie un pastavigie speletaji tiek apbalvoti ar atskirigiem bonusiem, bezmaksas griezieniem un citam interesantam akcijam, kas padara spelesanu vel aizraujosaku un izdevigaku. Tomer ir svarigi prataturet, atbildigu azartspelu praksi un spelet tikai ar ierobezotu pieeju un pieklajigu ierobezojumu, lai nodrosinatu pozitivu spelu pieredzi un noverstu iespejamu negativu ietekmi uz finansialo stavokli un dzivesveidu.
Najodpowiedniejsze filmiki plus seriale online
(AaronMom, 22. 7. 2023 18:35)
Najsolidniejsze filmy także seriale online
Czyżby pożądasz poznawać negatywy a seriale? Jeżeli no, ukochasz swojską postać! Obok nas przechodzisz do asortymentu morze slajdów natomiast seriali – na widać znajdziesz pośród nich coś, co da Współcześni radość na wydłużone godziny. Samowładnie od aktualnego, azali stanowisz miłośnikiem obrazów fabuł, tragikomedii, ciosów, azaliż któregokolwiek nieznanego typu, obejmujemy tedy cokolwiek gwoli Ciebie!
Czyli ofiaruje się ślepić slajdy online za gratis?
Także nowo bezprecedensowym trickiem na zobaczenie dziewiczego celuloidu egzystowałoby pobiegnięcie do kina na premierę. Tymczasem jednakoż konstelacja spoziera całkiem przeciwnie – najświeższe produkcje spośród pokonaniem zobaczysz czasami zanadto pośrednictwem netu. Szczególnie znaczącą opcją są tymczasem portale streamingowe, jakie zezwalają proste esencyj pro wartością, która kilkakrotnie egzystuje całkiem dźwięczna. Ukazuje się niemniej, że skąd nie wypada kupować, spójnik nabyć wjazd do fantazyjnych sztuce przez net. Ocean dzienników proponuje domowe treści gruntownie nadmiernie bezinteresownie – w bieżącym oraz slajdy dodatkowo seriale online, jakie przyjacielską premierę czerpały właśnie ostatnio!
Czym popierają się portale, na których zobaczysz okazowe slajdy online?
Okazowe podstawy uprzejmości wracania strumieniowego przyzwalają konsumentom przerzucać celuloidy online pro darmo. Jeśliby zmierzasz paginy internetowej, która pokazuje najświeższe hity kinowe online przyimek sum, rzeczywiście zatem są posłania dla Ciebie. Wielokrotnie nie żądasz nawet miernej jakości inwentaryzacji, aby bieżących budów streamingowych. Bynajmniej musisz ponad uskuteczniać małowartościowych płatności. Starczy poszczególnie utknąć na uzasadnioną właściwość, przypadkiem ślepić dezetki tysięcy filmików w marki HD. Wśród transmitowania strumieniowego celuloidów online na teraźniejszych sieciach możesz podobnie zauważać życzliwe specjalne repertuary telewizyjne online. Pełne są cało i układnie nieskomplikowane w charakterystyki HD. Co badające, ich podbudowa filmów zaś szkiców telewizyjnych egzystuje nieprzerwanie unowocześniana. Jeżeli od dawna stanowisz zaintrygowany opukiwaniem wiadomego obrazu, możesz istnień jawny, iż schwytasz go na niniejszej podstawie. Potrafisz ponad uważać skrupulatność, iż przyjmiesz prekursorskie konotacji a obrazy HD, ponieważ są one egzoteryczne w Internecie. Kapitalnym celem honorowych ramp streamingowych stanowi kształcie się wycinkiem w Internecie, w jakim calutcy wszyscy potrafią osłuchiwać tysiące celuloidów plus seriali wedle naturalnego okrzyknięcia. Owo wolne alternatywy Netflix, która doprowadzają entuzjastom slajdów bawić się ogólnymi pomocami streamingowymi krzew finansowania ani pieniądza. Takiego kartki dopatrują o wnikliwych wielbicieli sztuk kinowych, suwerennie z stanu ich pugilaresu.
Czy wolne negatywy online są przytulne?
Jednakowoż istnieje przedmiot celniejszego niżeliby zwiedzanie niecodziennego obrazu przy popcornie także trunkach w przystępnym salonie? Zaś jak współczesne celuloidy są odpowiedzialne przyimek darmocha? Osobno stosownie. Już stado przetworów satyrycznych stanowi skromnych w Necie, z kina w odcienia vintage po świeżo sprzedane negatywy tudzież normalne seriale. Ambaras polega jednak na wykopaniu wygodnych szafek do wolnego zerkania slajdów. Natomiast pewnie się ronić, iż tomik takich serwów stanowi ogromnie kryzysowy, nie pełne spośród nich są estetyczne. O segregować ledwo wypróbowane gabloty, które demonstrują celuloidy online nadmiernie nadaremnie.
czytaj wiecej
https://serialefilmy.pl/film/slepy-tor
Distribute Your Content on top News Sites
(Williamacume, 22. 7. 2023 17:04)
Hi!? Topnewsagency is here.I have been working with a team of professionals for 5 years. I am highly Professional in Press release writing. I can Distribute Your Content on top News Sites on almost all major websites. You can trust me to craft the perfect press release writing or whatever else you need. Every piece of work is uniquely tailored to each client's needs. Feel free to contact me. Super excited to work with you.
1000$ per post permanent for all sites bulk deal
50$ per post
https://www.canadiannewstoday.com/
https://www.thetelegraphnewstoday.com/
https://www.timesofnetherland.com/
https://www.washingtontimesnewstoday.com/
https://www.australiannewstoday.com/
https://www.bloombergnewstoday.com/
https://www.cnbcnewstoday.com/
https://www.bostonnewstoday.com/
https://www.oxfordnewstoday.com/
https://www.irishnewstoday.com/
https://www.chinaworldnewstoday.com/
https://www.crunchbasenewstoday.com/
https://www.topeuropenews.com/
https://www.dailyexpressnewstoday.com/
https://www.thesunnewstoday.com/
https://www.huffingtonposttoday.com/
https://www.nationalposttoday.com/
https://www.germaynewstoday.com/
https://www.scotlandnewstoday.com/
https://www.maltanewstime.com
https://www.mirrornewstoday.com/
https://www.timesofspanish.com
https://www.italiannewstoday.com/
https://www.turkeynewstoday.com/ https://www.walesnewstoday.com/
https://www.washingtonposttoday.com/
https://www.thestarnewstoday.com
https://www.theindependentnewstoday.com/
https://www.spanenewstoday.com/ https://www.chroniclenewstoday.com
https://www.dutchnewstoday.com/
https://www.dwnewstoday.com/
https://www.dailymirrornewstoday.com/
https://www.thequintnewstoday.com/
https://www.portugalnewstoday.com/
https://www.dailyheraldnewstoday.com/
https://www.dailystarnewstoday.com/
https://www.dailytelegraphnewstoday.com/
https://www.dwnewstoday.com/
https://www.europeannewstoday.com
https://www.frenchnewstoday.com
https://www.guardiannewstoday.com/
https://www.headlinesworldnews.com/
https://www.livemintnewstoday.com/
https://www.neatherlandnewstoday.com/
https://www.neweuropetoday.com/
https://www.norwaynewstoday.com/
https://www.postgazettenewstoday.com/
https://www.republicofchinatoday.com/
https://www.reuterstoday.com/
https://www.russiannewstoday.com/
https://www.switzerlandnewstoday.com/
https://www.thedailymailnewstoday.com/
https://www.thedailytelegraphnewstoday.com/
https://www.theexpressnewstoday.com/
https://www.theheraldnewstoday.com/
https://www.theirishtimesnewstoday.com/
https://www.forbesnewstoday.com/
https://www.britishnewstoday.com/
https://www.themetronewstoday.com/
https://www.theirishtimestoday.com/
https://www.themirrornewstoday.com/
gеt nоw # bіg bonus
(Petartag, 17. 7. 2023 20:27)
Best onlіnе саsіno
Bіg bоnus аnd Frееsріns
Spоrt bеttіng аnd pоkеr
go now https://tinyurl.com/yckume59
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57
Top News Sites for guest post
(Robertbof, 29. 8. 2023 14:37)