I. Genetické minimum - chromozómové choroby a ich diagnostika
Ďurovčíková Darina
Klinika lekárskej genetiky SZU a FNsP, Bratislava
Úvod
Genetické choroby vznikajú v dôsledku mutácii na úrovni génu, alebo väčšej časti genómu, v interakcii s exogénnymi faktormi. Výskyt geneticky podmienených patologických stavov ( tab.1), alebo predispozícia k nim sa podľa viacerých štatistík odhaduje na 12-15% (1,2).
Etiologickú rôznorodosť spôsobujú rôzne typy genetických defektov, detekcia ktorých si vyžaduje špecifické laboratórne metódy (tab.1). V ostatnom čase sme zaznamenali ich významný pokrok, týkajúci sa najmä rozvoja genetických diagnostických testov, ktoré majú priamy dopad na manažment komplexnej starostlivosti o pacientov a rizikových členov rodiny. Pre včasnú diagnostiku a prevenciu genetických ochorení je dôležité vzdelávanie a transfer poznatkov do praxe každého lekára. Potrebe začlenenia najnovších poznatkov z medicínskeho výskumu a genetiky do pregraduálneho a postgraduálneho vzdelávania sú venované osobitné príspevky na blížiacej sa konferencii AMEE (Association of Medical Education in Europe). Forsíruje sa dostupnosť vedomostí s cieľom rozpoznať genotypo-fenotypové korelácie najmä vo vzťahu k liečbe a celkovej zdravotnej starostlivosti (3). Iné asociácie a spoločnosti (ESHG, OECD) odporúčajú vzdelávanie v uvedených oblastiach vrátane genomiky a proteomiky zaradiť aj do mimoprofesného vzdelávania pracovníkov v zdravotníctve ako aj pre širokú laickú verejnosť. Primeraná úroveň vzdelania zbavuje neopodstatnených obáv z genetiky, ktorá je v 21.storočí neoddeliteľnou súčasťou liečebno-preventívnej starostlivosti.
S potešením možno konštatovať, že uvedené odporúčania u nás viac rokov akceptujeme. Otázky genetického testovania, algoritmy genetickej diagnostiky, správnej laboratórnej praxe, etiky a legislatívy v odbore sú náplňou pravidelných školiacich aktivít na SZU.
Zároveň sú pre nás ambíciou zaplniť priestor v tomto periodiku na pokračovanie, ktorého obsahom bude minimum genetických poznatkov. Prvú časť venujeme chromozómovým ochoreniam a prehľadu ich diagnostických metód.
I. Chromozómové choroby
Chromozómové anomálie pozorujeme ako zmeny na chromozómoch , ktoré môžu byť :
- vrodené (konštitučné)
- získané (v priebehu života napr. malígnym procesom v bunke).
Vrodené chromozómové anomálie spôsobujú zmenou počtu, alebo štruktúry chromozómov génovú nerovnováhu a upozornia na seba závažnou poruchou morfogenézy. Pre autozómové anomálie je typický výskyt VVCH spolu s mentálnou retardáciou (obr.1). Anomálie pohlavných chromozómov sprevádzajú poruchy rastu a somatosexuálneho vývinu a sú z klinického hľadiska menej závažné. Vyhľadávanie ich zvýšeného rizika sa uskutočňuje celoplošným prenatálnym biochemický skríningom ( sAFP a betaHCG ) u tehotných žien v rozmedzí 16-18 týždňa gravidity. Vrodené a získané chromozómové anomálie potvrdíme cytogenetickým vyšetrením pri ktorom sa stanoví karyotyp. Výskyt chromozómových chýb v populácii živorodených je cca 1% (2.4).
Diagnostické známky na klinickej úrovni
Na chromozómové ochorenia u novorodenca upozorňuje prítomnosť vrodených vývinových chýb (VVCH) , ktoré sú zastúpené v ich etiológii cca 5%. Signálmi pre chromozómovú anomáliu bývajú nevysvetliteľná polystigmatizácia, tonusové poruchy, rôzne patologické parametre zistené prenatálnym ultrazvukovým vyšetrením plodu ako sú: mikrocefalia, zhrubnutá nuchálna riasa, rastová retardácia a rôzne orgánové anomálie a iné. Neskôr to býva mentálna retardácia, zaostávanie rastu, pubertálneho vývinu, nástupu menštruácie a iné. V dospelosti sa konštitučná chromozómová anomália diagnostikuje skôr výnimočne. Ich záchyt pozorujeme pri vyšetrení párov pre poruchy fertility a reprodukcie v podobe anomálií pohlavných chromozómov, zriedkavých foriem malých gonozómových mozaík a vyvážených chromozómových prestávb.
Charakteristika a rozdelenie
Predstavujú odchylky od normálnej chromozómovej výbavy somatickej bunky, ktorá obsahuje 22 párov autozómov (1-22 ) a pár pohlavných chromozómov – gonozómov (XX, alebo XY). Najčastejšou príčinou vzniku aneuploidie je nondisjukcia, alebo patologické rozdelenie chromozómov v meióze, ktoré vzniká prezygoticky. Zriedkavo sú dôsledkom postzygotickej poruchy mitotického bunkového delenia. Tieto javy sú väčšinou náhodné, aj keď sa pripúšťa, že určité rodiny môžu mať sklon k nondisjuncii (asynchrónne delenie pri predčasnom delení centroméry). Len istá malá časť chromozómových anomáli vzniká zákonite v dôsledku vyvážených anomálií (prestavieb chromozómov), ktoré sa vyskytujú v populácii ich zdravých prenášačov s frekvenciou menej ako 0,2% (4)
Rozdelenie podľa (I a II) zohľadňuje typy chromozómov a konkrétne zmeny.
I. Rozdelenie podľa typu chromozómov
A./ AUTOZÓMOVÉ
B./ GONOZÓMOVÉ
II. Podľa typu zmien v počte a štruktúre chromozómov:
a/ numerické - odchýlky od normálneho počtu diploidnej sady chromozómov somatickej bunky. Môže ísť nadpočetný chromozóm z páru ( trizómia ), chýbajúci ( monozómia ), dva nadpočetné chromozómy z páru ( tetrazómia ) , násobky sady chromozómov ( triploidie ) a iné odchylky od normálneho počtu (aneuploidie ). Z autozómových anomálií k nim patrí trizómia 21 - Downov syndróm. Ide o najčastejšiu chromozómovú anomáliu, ktorej výskyt populácii je od od 1:750-1000 živorodených. Medzi ďaľšie zvyčajne neonatálne letálne trizómie patria Patauov ( trizómia 13 ) a Edwardsov ( trizómia 18 ) syndróm.
Trizómia môže byť voľná, náhodná forma s nízkym rizikom rekurencie, alebo translokačná. Táto mohla vzniknúť ako mutácia de novo, alebo dôsledkom vyváženej translokácie jedného z rodičov. Z gonozómových anomálií má najčastejší výskyt monozómia X, alebo Turnerov ( karyotyp 45,X0 ) a Klinefelterov syndróm ( karyotyp 47,XXY), ktoré sa zisťujú v čistej, alebo mozaikovej forme. Výskyt vybraných chromozómových anomálií je v tabuľke č.2.
b/ štruktúrové - charakterizuje zmena štruktúry chromozómu vizualizovateľné ako prestavby krátkeho (p) a / alebo dlhého ramienka (q) chromozómu. Patria sem chýbanie určitého úseku chromozómu (delécia), alebo zmnoženie (duplikácia) istého úseku chromozómu. Ďalej sú to premiestnenie časti chromozómu na iný (translokácia), alebo iné tvarové zmeny chromozómov ( prstencový chromozóm, izochromozóm). Príkladom autozómovej štruktúrovej anomálie je syndróm mačacieho plaču (Cri-de-Chat sy ), ktorý spôsobuje delécia úseku krátkeho ramienka chromozómu č.5 (obr.2) Zjednodušený zápis karyotypu u chlapca s týmto syndrómom je 46,XY, 5p-. Z gonozómových anomálií sa pomerne často vyskytuje prstencový chromozóm X - karyotyp 45,X r(X), alebo izochromozóm, ktorý sa u ženy manifestuje ako Turnerov syndróm (5). Submikroskopické zmeny, kryptické translokácie nie sú možné touto metódou obsiahnúť.
c/ mozaiky: predstavujú prítomnosť viacerých bunkových klonov s rozdielnou chromozómovou výbavou. Pozorujeme ich v bunkách ako rôzne chromozómové línie, nezriedka ako minoritné, s frekvenciou menšou ako 10%. Na ich detekciu je potrebné zhodnotiť väčšie množstvo mitotických figúr. Časté sú napríklad mozaikové formy Turnerovho syndrómu, Klinefelterovho syndrómu. U týchto pacientov teda nájdeme v bunkách karyotyp s normálnym a patologickým chromozómovým nálezom. Zápis karyotypu obsahuje viacero línii a začína sa zvyčajne najpočetnejšie zastúpenou. Mozaika Turnerovho syndrómu môže mať aj takýto nezvyčajný karyotyp ( 45,XO/46,XX/46,XY ). V tomto prípade prevažuje línia s chýbajúcim X chromozóm, prítomná je aj normálna a minoritná s prítomnosťou Y chromozómu. Existujú aj iné varianty s prstencovým, alebo s izochromozómom.
Genetické diagnostické testy
Chromozómové anomálie najčastejšie diagnostikujeme laboratórnymi technikami, ktoré poskytujú kompletnú analýzu karyotypu. V ostatnom čase sa klasické metódy identifikácie chromozómov dopĺňajú o nové zobrazovacie metódy, ktorými sa odhaľujú predtým nepoznané prestavby na submikroskopickej úrovni (5,6).
Klasická metóda cytogenetického vyšetrenia je založená na analýze metafázových chromozómov získaných mitotickým delením kultivovaných lymfocytoch, ktoré sa farbia konvenčne a prúžkovacími metódami (C, G, R, Q). Detekuje numerické a štruktúrové anomálie na úrovni do 550 bandov. Vyššiu rozlišovaciu schopnosť dosiahneme metódou HRT (High resolution method), kde sa hodnotia dlhšie prometafázické chromozómy. Vyšetrenie karyotypu touto metódou vyžaduje odbornú skúsenosť a pre jej náročnosť ju nahrádzajú iné modernejšie metódy farebnej cytogenetiky (6).
Klasická cytogenetika sa rutinne využíva v diagnostike konštitučných chromozómových anomálií u pacientov s vrodenými vývinovými chybami (VVCH), mentálnou retardáciou ( MR ), poruchami rastu a pohlavného vývinu, alebo pri opakovaných spontánnych potratov. V neposlednej rade aj v prenatálnej diagnostike u plodu, ktorá sa uskutočňuje po stanovení ich rizika klinickým genetikom. Gonozómové anomálie, najmä v nizkopercentnej mozaikovej forme (Turnerov, Klinefelterov syndróm) sa môžu výnimočne diagnostikovať až pri poruchách reprodukcie v dospelom veku. Klasická metóda umožní záchyt štruktúrových anomálií a mnohonásobných chromozómových prestávb, ktoré sú typické pre syndrómy chromozómovej instability s rizikom malignity. Príkladom sú Fanconiho anémia, Ataxia teleangiektázia, Nijmegenský syndróm a iné. Manifestujú sa zvýšenou lomivosťou chromozómov. Najčastejšie sa pri týchto syndrómov zistí instabilná chromozómová translokácia 7/14, spolu s inými štruktúrovými zmenami a figúrami ( gapy, breaky, triradiály, kvadruradiály), ktoré bývajú v rôznom percentuálnom zastúpení (obr.3).
Fluorescenčná in situ hybridizácia ( FISH ) metóda používa metódy molekulovej cytogenetiky. Umožní diagnostiku chromozómových prestávb na submikroskopickej úrovni ( < 800 bandov ), ktoré nie sú vizualizovateľné klasickou technikou . Ide najmä o mikrodelečné a mikroduplikačné syndrómy a pomáha tiež odhaliť nízkopercentné mozaiky. Princípom je detekcia signálov po hybridizácii pacientovej chromozómovej DNA so špecifickými sondami (centromerickými, celochromozómovým, alebo lokusovo špecifickými) použitými podľa potreby (obr.4 ). Centromerické sondy sa používajú na zisťovanie numerických chromozómových chýb s dôkazom prítomnosti centromér, telomerických sekvencií a obsahu heterochromatínu. Celochromozómové sondy hybridizujú so svojim homológom pozdĺž celého chromozómu. Sú vhodné na diagnostiku štruktúrových anomálií chromozómov ako sú translokácie, delécie, inverzie. Lokusovo špecifické, alebo génové sondy hybridizujú do oblasti hľadaných konkrétnych sekvencii. Tento typ sond, veľkosti cca 150 kb, sa využíva k diagnostike mikrodelečných syndrómov ako sú napríklad najznámejšie z nich ( Praderov-Williho, Angelmanov, Di-Georgov, Wiliamsov-Beuerenov). Výhodou tejto metódy je hodnotenie signálov na väčšom počte chromozómov aj bunkových jadier. Použitie FISH a iných DNA metód detekujúcich sekvencie v oblasti SRY chromozómu Y umožňuje pri mozaikových formách Turnerovho syndrómu vyhľadávať pacientky s rizikom gonadoblastómu.
Kombinácia klasických a molekulovo cytogenetických metód sa využíva v onkogenetike pri diagnostike a liečbe hemoblastóz, vrátane monitorovania reziduálnej choroby a postransplantačných stavoch. Chronickú myeloickú leukémiu potvrdzuje výskyt chromozómu Philadelphia, ktorý vzniká v dôsledku translokácie medzi dlhými ramenami
Iné modifikované techniky
CGH - Komparatívna genómová hybridizácia je založená na porovnávaní dvoch fluorescenčne značených vzoriek DNA ( referenčnej a pacientovej), ktoré hybridizujú s normálnymi metafázovými chromozómami. Pacientová testovaná DNA je značená zeleným flurochrómom a referenčná vzorka ( DNA od zdravého jedinca s normálnym karyotypom ) sa označuje červeným. V pomere 1:1 sa obidve nechajú hybridizovať na preparáte s normálnymi chromozómami. Nerovnováhu v testovanej vzorke zistíme vyhodnotením pomeru intenzity zelenej a červenej fluorescencie pomocou špeciálneho softwaru. Využíva sa v nádorovej cytogenetike na skrínovanie chromozómovej nerovnováhy. Metóda však presnejšiu identifikáciu prestavby neumožňuje.
Multicolor FISH- mnohonásobná farebná fluorescentná in situ hybridizácia K detekcii zmien sa používa zmes rozdielne značených sond 5 fluorochrómami a ich vzájomnou kombináciou, čím sa docieli rozlíšenie všetkých chromozómov. Na vyhodnotenie je potrebná digitálna zobrazovacia mikroskopia s filtrami, CCD kamera a počítačový software k analýze obrazu. Na základe fluorochrómovej kompozície sa každému chromozómu určí tzv.pseudofarba..Táto metóda sa používa na identifikáciu zložitejších translokácií a prestavieb medzi viacerými chromozómami. Neumožňuje detekciu vnútrochromozómových zmien typu inverzií a malých delécií.
SKY - spektrálne karyotypovanie je variantom mnohofarebnej FISH, každému chromozómu je tiež pridelená pseudofarba. Kombinuje snímanie obrazu trojakým filtrom CCD kamerou s Fourierovou spektroskopiou a príslušným počítačovým programom.
mBAND - metóda mnohonásobného pruhovania - je založená na podobnom princípe ako FISH. Podstatou m.-pruhovania je označenie jedného chromozómu viacerými značenými sondami. V kombinácii sa tiež používa 5 fluorochrómov. Každá sonda hybridizuje s inou časťou chromozómu. Na základe hybridizačných signálov dochádza k tvorbe priečnych farebných pruhov po celej dĺžke chromozómu.
Záver: Zlatým štandardom klinickej cytogenetiky je vyšetrenie karyotypu klasickou metódou. S pribúdajúcimi dôkazmi o výskyte submikroskopických chromozómových zmien, kryptických prestávb modernými laboratórnymi technikami sa zvyšuje pravdepodobnosť odhaliť kauzálnu súvislosť s etiologicky neobjasnenou mentálnou retardáciou a polystigmatizáciou.
Literatúra:
1. Smith, C. J., Donnai , D.: Human malformation. In: Emery and Rimon´s Principles and Practice of Medical Genetics. 3.vyd. New-York: Churchill Livingstone, 1998, s. 687 - 696.
2. Thompson and Thompsonová : Genetics in medicine, W.B.Saunders company, 6-th Ed., 2001, s.443.
3. Internetové adresy: www.amee.org
4. VOGEL, F., MOTULSKY, A.G. Human Genetics. 3. vyd .Berlin-Heidelberg: Springer - Verlag , 1997, s 370 -376 .
5. Izakovič V. a kolektív: Cytogenetika v klinickej endokrinológii., Osveta Martin, 1972, 320 s.
6. Černáková I., Ďurovčíková D., Brozmanová, M.: De novo tandem duplication 15q21-26 identified by FISH. Cytogenet.Cell. Genet.,Vol.85,1999, Suppl.1., s.144
Tab.1 Geneticky podmienené patologické stavy
Chromozómové ( 0,6 – 0,9 %)
Monogénové ( 0,8% )
AD, AR, X-viazané
Multifaktoriálne ( polygénne dedičné)
a/ izolované VVCH ( 3-5% )
b/ choroby dospelého veku ( 5% )
Genetické poruchy somatických buniek
Mitochondriálne dedičné
____________________________________________
Celkový výskyt v populácii živorodených : 12 -15%
Tab. 2 Populačná frekvencia chromozómových syndrómov
( na 1000 živorodených )
Trizómia 21 (Downov ) |
1,5 |
Trizómia 18 (Edwardsov ) |
0,12 |
Trizómia 13 (Patauov) |
0,07 |
47,XXY (Klinefelterov) |
1,5 |
45,X (Turnerov ) |
0,4 |
XYY sy |
1,5 |
XXX sy |
0,65 |
Komentáře
Přehled komentářů
Ahoj všichni!
Přemýšlel jsem, kde najít dobré články o sexu a erotice, se správnými radami a popisem praktické stránky.
Po procházení mnoha webů jsem se osobně rozhodl pro https://www.erotical.ru
Žádná reklama a něco vulgárního a špinavého, jen text a nejdůležitější informace!
Nestyďte se, sex a erotika jsou důležitými motivátory v životě lidí a párů)
Budu rád, když se vám tyto informace hodí!
Přeji vám dobré čtení a vývoj!
MOM TAKES A IN COITION PORN
(Timothymoich, 4. 1. 2023 20:04)
Jean, his mother's younger sister, arrived at the parliament fair and at daybreak on Saturday morning.
"Hi squirt," she said. Rick didn't begrudge the slate it was a nickname she had specified him when he was born. At the convenience life, she was six and contemplation the superiority was cute. They had as a last resort been closer than most nephews and aunts, with a typical miniature live-in lover thought function she felt it was her responsibility to nick arrogate care of him. "Hi Jean," his mummy and he said in unison. "What's up?" his mother added.
"Don't you two muse on, you promised to help me filch some chattels in sight to the сторидж hut at Mom and Dad's farm. Didn't you have some too Terri?"
"Oh, I thoroughly forgot, but it doesn't occasion for it's all separated in the aid bedroom." She turned to her son. "Can you employees Rick?"
"Yeah," He said. "I've got nothing planned in support of the day. Tod's free of town and Jeff is annoyed in bed, so there's no at one to lynch unconfined with."
As brawny as Rick was, it was still a luck of work to burden the bed, chest and boxes from his aunts line and from his own into the pickup. When all is said after two hours they were genial to go. Rick covered the anxiety, because it looked like rain and even had to shake up a unite of the boxes favoured the sundries background it on the incumbency next to Jean.
"You're succeeding to have to gather on Rick's lap," Jean said to Terri, "There won't be sufficient lodgings otherwise."
"That drive be alright, won't it Rick?" his mother said.
"Fountain as prolonged as you don't weigh a ton, and swallow up the whole side of the business," he said laughing.
"I'll have you positive I weigh one hundred and five pounds, boyish bloke, and I'm only five foot three, not six foot three." She was grinning when she said it, but there was a bantam segment of boast in her voice. At thirty-six, his mother had the cadaver and looks of a elevated fashion senior. Although handful boisterous school girls had 36C boobs that were robust, unwavering and had such important nipples, together with a number ten ass. Calling his distinction to her body was not the a- doodad she could be subjected to done.
He settled himself in the posteriors and she climbed in and, placing her feet between his, she lowered herself to his lap. She was wearing a silken summer put on fancy dress and he had seen not a bikini panty cortege and bra beneath it. He immediately felt the heat from her masses go into his crotch area. He turned his viewpoint to the highway ahead. Jean pulled away, and moments later they were on the country method to the steading, twenty miles away.
https://asianxxx.one/
стеклянные двери межкомнатные купить
(Bogdanivp, 29. 12. 2022 2:15)
Добрый день друзья!
Более подробная информация размещена https://drive.google.com/file/d/1dvAKJyEOOME6UOwkqlaXD570mM28fJWy/view?usp=sharing
Предлагаем Вашему вниманию изделия из стекла для дома и офиса.Наша организация ООО «СТЕКЛОЭЛИТ» работает 10 лет на рынке этой продукции в Беларуси.Стоит задача грамотно и недорого организовать офисное помещение в короткий срок? Возникли трудности с планировкой? Предлагаем оптимальное решение — современные офисные перегородки на заказ, которые позволят офис разделить по отделам или предоставить каждому сотруднику личное рабочее пространство для спокойной, уединенной работы.
От всей души Вам всех благ!
двери для душа на заказ
(Bogdancmj, 26. 12. 2022 20:45)
Приветствую Вас господа!
Более подробная информация размещена https://drive.google.com/file/d/1dvAKJyEOOME6UOwkqlaXD570mM28fJWy/view?usp=sharing
Предлагаем Вашему вниманию изделия из стекла для дома и офиса.Наша организация ООО «СТЕКЛОЭЛИТ» работает 10 лет на рынке этой продукции в Беларуси.Стоит задача грамотно и недорого организовать офисное помещение в короткий срок? Возникли трудности с планировкой? Предлагаем оптимальное решение — современные офисные перегородки на заказ, которые позволят офис разделить по отделам или предоставить каждому сотруднику личное рабочее пространство для спокойной, уединенной работы.
Увидимся!
Let’s monetize your website and propel you into Google’s Top 10!
(VoldemTog, 18. 12. 2022 22:19)
Hi!
Using unique recently developed by our IT engineers software, as well as advanced search engine strategies, we can create backlinks from trusted forums, sites, blogs, social bookmarks and networks, wiki and so on to your website. As a result, our backlinks are coming naturally from relevant and authoritative webpages where the link is followed with a descriptive anchor and are placed contextually within the editorial content. This is arguably the shortest way to propel you into Google’s Top 10.
According to our 17 year experience, using our SEO methods and strategies, average advance period in TOP-10 search engines is about 3-6 months (high-frequency queries), and with the integrated promotion of the site it will be in the top 10 search engines (some requests) within 2-3 weeks.
So, let’s increase a hundred times the number of high PR backlinks from trusted Internet resources to propel you into Google’s Top 10 and monetize your site together!
A free Backlinks Report for your website is available on request. Just provide us with the following information below about your website, let us work on your project 2-3 days for free, and send you the Report. All the high PR backlinks to your site gained during this trial period will remain yours anyway.
1. Full website URL:
2. Website name:
3. Keywords (if no, we will choose ourselves):
4. Target category (if no, we will choose ourselves):
5. Small description of your services/goods (up to 250 words):
6. Full description of your services/goods (250-500 words):
7. Contact phone and email:
8. Twitter URL (if any):
9. Profile Image (if any):
Voldemar K.
Telegram - @Voldemar_2022;
WhatsApp +98 903 5688147
стеклянные шторки для душевой
(Bogdanjst, 17. 12. 2022 12:50)
Здравствуйте дамы и господа!
Более подробная информация размещена https://drive.google.com/file/d/1dvAKJyEOOME6UOwkqlaXD570mM28fJWy/view?usp=sharing
Предлагаем Вашему вниманию изделия из стекла для дома и офиса.Наша организация ООО «СТЕКЛОЭЛИТ» работает 10 лет на рынке этой продукции в Беларуси.Стоит задача грамотно и недорого организовать офисное помещение в короткий срок? Возникли трудности с планировкой? Предлагаем оптимальное решение — современные офисные перегородки на заказ, которые позволят офис разделить по отделам или предоставить каждому сотруднику личное рабочее пространство для спокойной, уединенной работы.
Увидимся!
Joining Vhearts Social
(Shawnmor, 12. 12. 2022 23:24)
Hello!
We would like to invite you to join our social media community! We are a group of like-minded individuals who enjoy sharing and discussing interesting topics.
Our community is a great place to connect with others, learn new things, and have fun! We hope you will join us and become a part of our growing community.
https://bit.ly/3CfJAgQ
будьте осторожны - преступники
(Robertslack, 8. 12. 2022 3:46)
будьте осторожны - преступники
Source:
- https://otsovik.com/
Осторожно, мошенники! мошенничество
(Anthonynon, 7. 12. 2022 22:34)
Мошенники желают заронить зерно у вас сильные эмоции — напугать чи обрадовать. Так они сбивают один-другой сплетни равным образом притупляют бдительность потенциальной жертвы.
Source:
- https://otsovik.com/
Осторожно, мошенники! мошенничество
Joining Vhearts Social
(Shawnmor, 7. 12. 2022 14:35)
Hello!
We would like to invite you to join our social media community! We are a group of like-minded individuals who enjoy sharing and discussing interesting topics.
Our community is a great place to connect with others, learn new things, and have fun! We hope you will join us and become a part of our growing community.
https://bit.ly/3CfJAgQ
pantum p2200 чип
(Marinaydj, 6. 12. 2022 0:09)
Здравствуйте дамы и господа!
https://drive.google.com/file/d/1zAyNo7EsOmhmlRWSMBRtfxA4dC07_ffp/view?usp=sharing
Предлагаем Вашему вниманию сервис оргтехники и продажу расходников для дома и офиса.Наша организация «КОПИМЕДИАГРУПП» работает 10 лет на рынке этой продукции в Беларуси.В сервисном центре клиенты могут заправить картридж сертифицированным совместимым тонером. Мастера проводят перезаправку картриджей лазерных устройств и струйных со встроенной СНПЧ. В случае необходимости можно сделать перепрошивку или замену чипа, благодаря которым пользователи смогут перезаправлять новые чернила практически неограниченное количество раз.Заправка картриджей для принтера обязательно включает проверку состояния комплектующих, в числе которых фотобарабан, вал первичного заряда, ракель, магнитный вал и другие запчасти. При необходимости неисправные или изношенные детали заменяются на новые. На замену стандартным – специалисты могут установить перезаправляемые картриджи.В список предоставляемых услуг входит ремонт и восстановление техники:лазерных и струйных принтеров;МФУ;копировальных аппаратов;факсов;плоттеров.Высокая квалификация специалистов и наличие профильного инструмента позволяют проводить точную диагностику и устранять неисправности абсолютно любого характера.Для устройств Samsung и Xerox проводится перепрошивка. Установка нового программного обеспечения снимает блокировку на заправку оригинальных и установку совместимых картриджей.Как заказать заправку картриджей
Flawless situations
(Harrytub, 4. 12. 2022 23:29)In hard times of modification, there is constantly something good and handsome. Quantum medication - the medicine of the fate. Click to - https://t.me/quantummedicinehealy
oki 431
(Marinakhm, 3. 12. 2022 18:58)
Приветствую Вас дамы и господа!
https://drive.google.com/file/d/1zAyNo7EsOmhmlRWSMBRtfxA4dC07_ffp/view?usp=sharing
Предлагаем Вашему вниманию сервис оргтехники и продажу расходников для дома и офиса.Наша организация «КОПИМЕДИАГРУПП» работает 10 лет на рынке этой продукции в Беларуси.ЗАПРАВКА КАРТРИДЖЕЙ В МИНСКЕ.Заправляем все типы картриджей лазерных принтеров и МФУ.Ремонт принтеров и обслуживание офисной техники.Продажа картриджей собственного производства.
Работаем на рынке более 10 лет. Более 1000 организаций воспользовались нашими услугами!Заправляем картриджи на выезде у Заказчика, так и в нашем Сервисном Центре (выезд курьера от 5 картриджей в обе стороны - бесплатно. На время заправки оставляем подменные картриджи, чтобы ваша работа не останавливалась);Не экономим на качестве, используем расходные материалы высокого качества, ведущих мировых производителей Imex, Tomoegawa, Mitsubishi (Япония), StaticControl (США) и др.;Наличный и безналичный расчет. Оплата по факту выполненной работы. Гибкие условия оплаты, отсрочка платежа;
Гарантия на выполненные работы. Средний срок выполнения работ - 1 раб. день;Бесплатная консультация по обслуживанию и работе с офисной техникой, приобретению офисной техники и расходных материалов к ней;
What remarkable question
(Dwainsmulp, 2. 12. 2022 2:53)
Very interesting idea
https://nekkidnaked.com
https://my-own-tv.com
Стоимость Цемента В Мешках 50 Кг
(Ronaldmaw, 28. 11. 2022 20:17)
Из-за большого содержания цемента бетон М400 В30 очень быстро застывает, поэтому для его транспортировки к месту проведения работ часто требуется аренда специального транспорта https://www.cemstroykom.ru/products/suhie-smesi/suxaya-styazhka/
Цемент М400 (50 кг) необходимо затворить в воде, чтобы получить пластичный материал для дальнейшего использования, который впоследствии затвердеет https://www.cemstroykom.ru/products/shifer/shifer-volnovoj/
При добавлении жидкости начинается необратимый процесс – гидратация https://www.cemstroykom.ru/price-list/shifer/
После того как растворение прекратилось, наступает вторая стадия – схватывание https://www.cemstroykom.ru/products/pesok/
Масса теряет подвижность и начинает застывать https://www.cemstroykom.ru/price-list/cement/
Растянуть процесс затвердевания можно, постоянно помешивая раствор https://www.cemstroykom.ru/products/suhie-smesi/m200/
При высокой температуре цемент быстрее схватывается https://www.cemstroykom.ru/products/
Максимальную прочность он набирает в течение 28 дней https://www.cemstroykom.ru/
Портландцемент описываемой марки это достаточно сложная композиция минеральных компонентов, пребывающих в твердом агрегатном состоянии, с массовой долей таковых до 98% https://www.cemstroykom.ru/products/cement/m400/
Здесь присутствуют окислы алюминия, оксиды кальция, магния и железа, соединения кремния и другие составляющие https://www.cemstroykom.ru/products/cement/m500/
В соответствие с госстандартом 31108-2003 портландцемент М400 должен обладать такими базовыми эксплуатационными параметрами:
Сегодня цемент М 400 буквально незаменим при проведении работ в транспортном и гидротехническом строительстве https://www.cemstroykom.ru/
Его производят из перемолотого до однообразной смеси клинкера, гипса и различных добавок, которые придают составу те или иные свойства после застывания https://www.cemstroykom.ru/products/suhie-smesi/m300/
Маркировка М 400 обозначает, что после застывания цемент может выдержать нагрузку 400 кг/см3 https://www.cemstroykom.ru/products/cement/m500/
Также цемент марки 400 может содержать различные добавки, которые обозначаются буквой Д и числовым значением, указывающим на процентное содержание веществ в порошке — Д20, Д40 и т https://www.cemstroykom.ru/price-list/shifer/
д https://www.cemstroykom.ru/products/suhie-smesi/m150/
Учитывая высокую стоимость данного материала и технические характеристики, значительно превышающие значения потребные для возведения малоэтажных зданий, марка бетона М400 не применяется в частном строительстве по следующим объективным причинам:
сделать анализ воды из скважины
(Andreashce, 26. 11. 2022 22:23)
Доброго времени суток дамы и господа!
https://drive.google.com/file/d/1Z3XEpblaCaEBdSLzZP8E22b0ZjbBT3QO/view?usp=sharing
Есть такой интересный сайт для заказа бурения скважин на воду. Бурение скважин в Минске – полный комплекс качественных и разумных по цене услуг. Мы бурим любые виды скважин.У нас доступная ценовая политика, рассрочка на услуги и оборудование.Заказывайте скважину для воды – получите доступ к экологически чистой природной воде по самым выгодным в Минске ценам! Как происходит бурение? Бурится разведочный ствол и определяется напорный водоносный горизонт; Монтируются нПВХ трубы диаметром 125мм и более, полимерный фильтр не менее 2м и отстойник; Делается обсыпка фильтровой колонны специальным фильтрующим песком; Выполняется откачка скважины насосом до чистой воды и замер параметров. Мы постарались рассказать о технической стороне роторного бурения как можно более понятно и просто. Полезно представлять процесс создания вашей скважины. Платить следует только за то, что знаешь. Результативность роторного бурения дает возможность достичь глубинного водоносного слоя. У этого очевидный «плюс» — здесь подземные воды не сообщаются с водами поверхностными. Также сюда не проникают дождевые водостоки и нитраты с полей. То есть самая чистая вода — здесь. Вот почему так ценится роторное бурение.
Увидимся!
стеклянная дверь на ванну
(Bogdanhgq, 23. 11. 2022 7:53)
Добрый день друзья!
Более подробная информация размещена https://drive.google.com/file/d/1dvAKJyEOOME6UOwkqlaXD570mM28fJWy/view?usp=sharing
Предлагаем Вашему вниманию изделия из стекла для дома и офиса.Наша организация ООО «СТЕКЛОЭЛИТ» работает 10 лет на рынке этой продукции в Беларуси.На сегодняшний день межкомнатные двери из стекла быстро набирают популярность и спрос у покупателей. Причина этого понятна, ведь стеклянные двери защищают от посторонних глаз и звуков, а также пропускают свет, визуально расширяют пространство помещения и отлично вписываются в любой интерьер, который может быть выполнен как в классическом варианте, так и в стиле модерн или хай-тек.
Увидимся!
Google unprejudiced explain
(KennithShuff, 20. 11. 2022 21:24)I be obliged remark, as a drawing lots as I enjoyed reading what you had to turn, I couldnt improve but lose moment after a while. Its as if you had a wonderful apprehend on the topic trouble, but you forgot to contain your readers. Perhaps you should think upon this from far more than individual angle. Or maybe you shouldnt generalise so considerably. Its better if you think around what others may make to say as opposed to of very recently accepted in return a gut reply to the subject. Regard as hither adjusting your own believed process and giving others who may be familiar with this the benefit of the doubt. https://googleh51.com
Appealing chuck will do as you wish online! Let it be our secret!
(WarnaHealt, 15. 11. 2022 11:04)
Hello! Welcome to my absolutely free video dating chat with most scrumptious and enchanting webcam girl. Find me there https://cutt.us/flirtatiousgirl and make sure it’s true!
Will do all that you want! I will be online within another 15 minutes! Let it all be between you and me!
пленка камуфляж на авто
(Antonioyuo, 14. 11. 2022 11:13)
Привет дамы и господа!
Предлагаем Вашему вниманию высококачественные профессиональные плёнки. Наша организация"ООО Защитные плёнки" работает 15 лет на рынке этой продукции в Беларуси. Дизайнерам, производителям стеклопакетов, мебели и дверей для применения своей продукции в офисах, квартирах и коттеджах мы предлагаем установку декоративной пленки. Проектные и строительные организации для осуществления смелых архитектурных решений могут использовать предложенную нами на выбор тонировочную пленку. Матовые пленки различной цветовой гаммы, установленные в межоконном пространстве, придадут зданию или сооружению неповторимый индивидуальный стиль. Пленки зеркальные оградят посетителей кафе и магазинов или сотрудников офисов на нижних этажах от ненужных глаз.
Более подробная информация размещена https://drive.google.com/file/d/1InniZTJn0UKaO9qp8AMrkpf0ykv3rq9m/view?usp=sharing
С уважением,коллектив "ООО Защитные плёнки".
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92
Jaké stránky představují sex jako umění?
(Tonyasap, 5. 1. 2023 21:26)