I. Genetické minimum - chromozómové choroby a ich diagnostika
Ďurovčíková Darina
Klinika lekárskej genetiky SZU a FNsP, Bratislava
Úvod
Genetické choroby vznikajú v dôsledku mutácii na úrovni génu, alebo väčšej časti genómu, v interakcii s exogénnymi faktormi. Výskyt geneticky podmienených patologických stavov ( tab.1), alebo predispozícia k nim sa podľa viacerých štatistík odhaduje na 12-15% (1,2).
Etiologickú rôznorodosť spôsobujú rôzne typy genetických defektov, detekcia ktorých si vyžaduje špecifické laboratórne metódy (tab.1). V ostatnom čase sme zaznamenali ich významný pokrok, týkajúci sa najmä rozvoja genetických diagnostických testov, ktoré majú priamy dopad na manažment komplexnej starostlivosti o pacientov a rizikových členov rodiny. Pre včasnú diagnostiku a prevenciu genetických ochorení je dôležité vzdelávanie a transfer poznatkov do praxe každého lekára. Potrebe začlenenia najnovších poznatkov z medicínskeho výskumu a genetiky do pregraduálneho a postgraduálneho vzdelávania sú venované osobitné príspevky na blížiacej sa konferencii AMEE (Association of Medical Education in Europe). Forsíruje sa dostupnosť vedomostí s cieľom rozpoznať genotypo-fenotypové korelácie najmä vo vzťahu k liečbe a celkovej zdravotnej starostlivosti (3). Iné asociácie a spoločnosti (ESHG, OECD) odporúčajú vzdelávanie v uvedených oblastiach vrátane genomiky a proteomiky zaradiť aj do mimoprofesného vzdelávania pracovníkov v zdravotníctve ako aj pre širokú laickú verejnosť. Primeraná úroveň vzdelania zbavuje neopodstatnených obáv z genetiky, ktorá je v 21.storočí neoddeliteľnou súčasťou liečebno-preventívnej starostlivosti.
S potešením možno konštatovať, že uvedené odporúčania u nás viac rokov akceptujeme. Otázky genetického testovania, algoritmy genetickej diagnostiky, správnej laboratórnej praxe, etiky a legislatívy v odbore sú náplňou pravidelných školiacich aktivít na SZU.
Zároveň sú pre nás ambíciou zaplniť priestor v tomto periodiku na pokračovanie, ktorého obsahom bude minimum genetických poznatkov. Prvú časť venujeme chromozómovým ochoreniam a prehľadu ich diagnostických metód.
I. Chromozómové choroby
Chromozómové anomálie pozorujeme ako zmeny na chromozómoch , ktoré môžu byť :
- vrodené (konštitučné)
- získané (v priebehu života napr. malígnym procesom v bunke).
Vrodené chromozómové anomálie spôsobujú zmenou počtu, alebo štruktúry chromozómov génovú nerovnováhu a upozornia na seba závažnou poruchou morfogenézy. Pre autozómové anomálie je typický výskyt VVCH spolu s mentálnou retardáciou (obr.1). Anomálie pohlavných chromozómov sprevádzajú poruchy rastu a somatosexuálneho vývinu a sú z klinického hľadiska menej závažné. Vyhľadávanie ich zvýšeného rizika sa uskutočňuje celoplošným prenatálnym biochemický skríningom ( sAFP a betaHCG ) u tehotných žien v rozmedzí 16-18 týždňa gravidity. Vrodené a získané chromozómové anomálie potvrdíme cytogenetickým vyšetrením pri ktorom sa stanoví karyotyp. Výskyt chromozómových chýb v populácii živorodených je cca 1% (2.4).
Diagnostické známky na klinickej úrovni
Na chromozómové ochorenia u novorodenca upozorňuje prítomnosť vrodených vývinových chýb (VVCH) , ktoré sú zastúpené v ich etiológii cca 5%. Signálmi pre chromozómovú anomáliu bývajú nevysvetliteľná polystigmatizácia, tonusové poruchy, rôzne patologické parametre zistené prenatálnym ultrazvukovým vyšetrením plodu ako sú: mikrocefalia, zhrubnutá nuchálna riasa, rastová retardácia a rôzne orgánové anomálie a iné. Neskôr to býva mentálna retardácia, zaostávanie rastu, pubertálneho vývinu, nástupu menštruácie a iné. V dospelosti sa konštitučná chromozómová anomália diagnostikuje skôr výnimočne. Ich záchyt pozorujeme pri vyšetrení párov pre poruchy fertility a reprodukcie v podobe anomálií pohlavných chromozómov, zriedkavých foriem malých gonozómových mozaík a vyvážených chromozómových prestávb.
Charakteristika a rozdelenie
Predstavujú odchylky od normálnej chromozómovej výbavy somatickej bunky, ktorá obsahuje 22 párov autozómov (1-22 ) a pár pohlavných chromozómov – gonozómov (XX, alebo XY). Najčastejšou príčinou vzniku aneuploidie je nondisjukcia, alebo patologické rozdelenie chromozómov v meióze, ktoré vzniká prezygoticky. Zriedkavo sú dôsledkom postzygotickej poruchy mitotického bunkového delenia. Tieto javy sú väčšinou náhodné, aj keď sa pripúšťa, že určité rodiny môžu mať sklon k nondisjuncii (asynchrónne delenie pri predčasnom delení centroméry). Len istá malá časť chromozómových anomáli vzniká zákonite v dôsledku vyvážených anomálií (prestavieb chromozómov), ktoré sa vyskytujú v populácii ich zdravých prenášačov s frekvenciou menej ako 0,2% (4)
Rozdelenie podľa (I a II) zohľadňuje typy chromozómov a konkrétne zmeny.
I. Rozdelenie podľa typu chromozómov
A./ AUTOZÓMOVÉ
B./ GONOZÓMOVÉ
II. Podľa typu zmien v počte a štruktúre chromozómov:
a/ numerické - odchýlky od normálneho počtu diploidnej sady chromozómov somatickej bunky. Môže ísť nadpočetný chromozóm z páru ( trizómia ), chýbajúci ( monozómia ), dva nadpočetné chromozómy z páru ( tetrazómia ) , násobky sady chromozómov ( triploidie ) a iné odchylky od normálneho počtu (aneuploidie ). Z autozómových anomálií k nim patrí trizómia 21 - Downov syndróm. Ide o najčastejšiu chromozómovú anomáliu, ktorej výskyt populácii je od od 1:750-1000 živorodených. Medzi ďaľšie zvyčajne neonatálne letálne trizómie patria Patauov ( trizómia 13 ) a Edwardsov ( trizómia 18 ) syndróm.
Trizómia môže byť voľná, náhodná forma s nízkym rizikom rekurencie, alebo translokačná. Táto mohla vzniknúť ako mutácia de novo, alebo dôsledkom vyváženej translokácie jedného z rodičov. Z gonozómových anomálií má najčastejší výskyt monozómia X, alebo Turnerov ( karyotyp 45,X0 ) a Klinefelterov syndróm ( karyotyp 47,XXY), ktoré sa zisťujú v čistej, alebo mozaikovej forme. Výskyt vybraných chromozómových anomálií je v tabuľke č.2.
b/ štruktúrové - charakterizuje zmena štruktúry chromozómu vizualizovateľné ako prestavby krátkeho (p) a / alebo dlhého ramienka (q) chromozómu. Patria sem chýbanie určitého úseku chromozómu (delécia), alebo zmnoženie (duplikácia) istého úseku chromozómu. Ďalej sú to premiestnenie časti chromozómu na iný (translokácia), alebo iné tvarové zmeny chromozómov ( prstencový chromozóm, izochromozóm). Príkladom autozómovej štruktúrovej anomálie je syndróm mačacieho plaču (Cri-de-Chat sy ), ktorý spôsobuje delécia úseku krátkeho ramienka chromozómu č.5 (obr.2) Zjednodušený zápis karyotypu u chlapca s týmto syndrómom je 46,XY, 5p-. Z gonozómových anomálií sa pomerne často vyskytuje prstencový chromozóm X - karyotyp 45,X r(X), alebo izochromozóm, ktorý sa u ženy manifestuje ako Turnerov syndróm (5). Submikroskopické zmeny, kryptické translokácie nie sú možné touto metódou obsiahnúť.
c/ mozaiky: predstavujú prítomnosť viacerých bunkových klonov s rozdielnou chromozómovou výbavou. Pozorujeme ich v bunkách ako rôzne chromozómové línie, nezriedka ako minoritné, s frekvenciou menšou ako 10%. Na ich detekciu je potrebné zhodnotiť väčšie množstvo mitotických figúr. Časté sú napríklad mozaikové formy Turnerovho syndrómu, Klinefelterovho syndrómu. U týchto pacientov teda nájdeme v bunkách karyotyp s normálnym a patologickým chromozómovým nálezom. Zápis karyotypu obsahuje viacero línii a začína sa zvyčajne najpočetnejšie zastúpenou. Mozaika Turnerovho syndrómu môže mať aj takýto nezvyčajný karyotyp ( 45,XO/46,XX/46,XY ). V tomto prípade prevažuje línia s chýbajúcim X chromozóm, prítomná je aj normálna a minoritná s prítomnosťou Y chromozómu. Existujú aj iné varianty s prstencovým, alebo s izochromozómom.
Genetické diagnostické testy
Chromozómové anomálie najčastejšie diagnostikujeme laboratórnymi technikami, ktoré poskytujú kompletnú analýzu karyotypu. V ostatnom čase sa klasické metódy identifikácie chromozómov dopĺňajú o nové zobrazovacie metódy, ktorými sa odhaľujú predtým nepoznané prestavby na submikroskopickej úrovni (5,6).
Klasická metóda cytogenetického vyšetrenia je založená na analýze metafázových chromozómov získaných mitotickým delením kultivovaných lymfocytoch, ktoré sa farbia konvenčne a prúžkovacími metódami (C, G, R, Q). Detekuje numerické a štruktúrové anomálie na úrovni do 550 bandov. Vyššiu rozlišovaciu schopnosť dosiahneme metódou HRT (High resolution method), kde sa hodnotia dlhšie prometafázické chromozómy. Vyšetrenie karyotypu touto metódou vyžaduje odbornú skúsenosť a pre jej náročnosť ju nahrádzajú iné modernejšie metódy farebnej cytogenetiky (6).
Klasická cytogenetika sa rutinne využíva v diagnostike konštitučných chromozómových anomálií u pacientov s vrodenými vývinovými chybami (VVCH), mentálnou retardáciou ( MR ), poruchami rastu a pohlavného vývinu, alebo pri opakovaných spontánnych potratov. V neposlednej rade aj v prenatálnej diagnostike u plodu, ktorá sa uskutočňuje po stanovení ich rizika klinickým genetikom. Gonozómové anomálie, najmä v nizkopercentnej mozaikovej forme (Turnerov, Klinefelterov syndróm) sa môžu výnimočne diagnostikovať až pri poruchách reprodukcie v dospelom veku. Klasická metóda umožní záchyt štruktúrových anomálií a mnohonásobných chromozómových prestávb, ktoré sú typické pre syndrómy chromozómovej instability s rizikom malignity. Príkladom sú Fanconiho anémia, Ataxia teleangiektázia, Nijmegenský syndróm a iné. Manifestujú sa zvýšenou lomivosťou chromozómov. Najčastejšie sa pri týchto syndrómov zistí instabilná chromozómová translokácia 7/14, spolu s inými štruktúrovými zmenami a figúrami ( gapy, breaky, triradiály, kvadruradiály), ktoré bývajú v rôznom percentuálnom zastúpení (obr.3).
Fluorescenčná in situ hybridizácia ( FISH ) metóda používa metódy molekulovej cytogenetiky. Umožní diagnostiku chromozómových prestávb na submikroskopickej úrovni ( < 800 bandov ), ktoré nie sú vizualizovateľné klasickou technikou . Ide najmä o mikrodelečné a mikroduplikačné syndrómy a pomáha tiež odhaliť nízkopercentné mozaiky. Princípom je detekcia signálov po hybridizácii pacientovej chromozómovej DNA so špecifickými sondami (centromerickými, celochromozómovým, alebo lokusovo špecifickými) použitými podľa potreby (obr.4 ). Centromerické sondy sa používajú na zisťovanie numerických chromozómových chýb s dôkazom prítomnosti centromér, telomerických sekvencií a obsahu heterochromatínu. Celochromozómové sondy hybridizujú so svojim homológom pozdĺž celého chromozómu. Sú vhodné na diagnostiku štruktúrových anomálií chromozómov ako sú translokácie, delécie, inverzie. Lokusovo špecifické, alebo génové sondy hybridizujú do oblasti hľadaných konkrétnych sekvencii. Tento typ sond, veľkosti cca 150 kb, sa využíva k diagnostike mikrodelečných syndrómov ako sú napríklad najznámejšie z nich ( Praderov-Williho, Angelmanov, Di-Georgov, Wiliamsov-Beuerenov). Výhodou tejto metódy je hodnotenie signálov na väčšom počte chromozómov aj bunkových jadier. Použitie FISH a iných DNA metód detekujúcich sekvencie v oblasti SRY chromozómu Y umožňuje pri mozaikových formách Turnerovho syndrómu vyhľadávať pacientky s rizikom gonadoblastómu.
Kombinácia klasických a molekulovo cytogenetických metód sa využíva v onkogenetike pri diagnostike a liečbe hemoblastóz, vrátane monitorovania reziduálnej choroby a postransplantačných stavoch. Chronickú myeloickú leukémiu potvrdzuje výskyt chromozómu Philadelphia, ktorý vzniká v dôsledku translokácie medzi dlhými ramenami
Iné modifikované techniky
CGH - Komparatívna genómová hybridizácia je založená na porovnávaní dvoch fluorescenčne značených vzoriek DNA ( referenčnej a pacientovej), ktoré hybridizujú s normálnymi metafázovými chromozómami. Pacientová testovaná DNA je značená zeleným flurochrómom a referenčná vzorka ( DNA od zdravého jedinca s normálnym karyotypom ) sa označuje červeným. V pomere 1:1 sa obidve nechajú hybridizovať na preparáte s normálnymi chromozómami. Nerovnováhu v testovanej vzorke zistíme vyhodnotením pomeru intenzity zelenej a červenej fluorescencie pomocou špeciálneho softwaru. Využíva sa v nádorovej cytogenetike na skrínovanie chromozómovej nerovnováhy. Metóda však presnejšiu identifikáciu prestavby neumožňuje.
Multicolor FISH- mnohonásobná farebná fluorescentná in situ hybridizácia K detekcii zmien sa používa zmes rozdielne značených sond 5 fluorochrómami a ich vzájomnou kombináciou, čím sa docieli rozlíšenie všetkých chromozómov. Na vyhodnotenie je potrebná digitálna zobrazovacia mikroskopia s filtrami, CCD kamera a počítačový software k analýze obrazu. Na základe fluorochrómovej kompozície sa každému chromozómu určí tzv.pseudofarba..Táto metóda sa používa na identifikáciu zložitejších translokácií a prestavieb medzi viacerými chromozómami. Neumožňuje detekciu vnútrochromozómových zmien typu inverzií a malých delécií.
SKY - spektrálne karyotypovanie je variantom mnohofarebnej FISH, každému chromozómu je tiež pridelená pseudofarba. Kombinuje snímanie obrazu trojakým filtrom CCD kamerou s Fourierovou spektroskopiou a príslušným počítačovým programom.
mBAND - metóda mnohonásobného pruhovania - je založená na podobnom princípe ako FISH. Podstatou m.-pruhovania je označenie jedného chromozómu viacerými značenými sondami. V kombinácii sa tiež používa 5 fluorochrómov. Každá sonda hybridizuje s inou časťou chromozómu. Na základe hybridizačných signálov dochádza k tvorbe priečnych farebných pruhov po celej dĺžke chromozómu.
Záver: Zlatým štandardom klinickej cytogenetiky je vyšetrenie karyotypu klasickou metódou. S pribúdajúcimi dôkazmi o výskyte submikroskopických chromozómových zmien, kryptických prestávb modernými laboratórnymi technikami sa zvyšuje pravdepodobnosť odhaliť kauzálnu súvislosť s etiologicky neobjasnenou mentálnou retardáciou a polystigmatizáciou.
Literatúra:
1. Smith, C. J., Donnai , D.: Human malformation. In: Emery and Rimon´s Principles and Practice of Medical Genetics. 3.vyd. New-York: Churchill Livingstone, 1998, s. 687 - 696.
2. Thompson and Thompsonová : Genetics in medicine, W.B.Saunders company, 6-th Ed., 2001, s.443.
3. Internetové adresy: www.amee.org
4. VOGEL, F., MOTULSKY, A.G. Human Genetics. 3. vyd .Berlin-Heidelberg: Springer - Verlag , 1997, s 370 -376 .
5. Izakovič V. a kolektív: Cytogenetika v klinickej endokrinológii., Osveta Martin, 1972, 320 s.
6. Černáková I., Ďurovčíková D., Brozmanová, M.: De novo tandem duplication 15q21-26 identified by FISH. Cytogenet.Cell. Genet.,Vol.85,1999, Suppl.1., s.144
Tab.1 Geneticky podmienené patologické stavy
Chromozómové ( 0,6 – 0,9 %)
Monogénové ( 0,8% )
AD, AR, X-viazané
Multifaktoriálne ( polygénne dedičné)
a/ izolované VVCH ( 3-5% )
b/ choroby dospelého veku ( 5% )
Genetické poruchy somatických buniek
Mitochondriálne dedičné
____________________________________________
Celkový výskyt v populácii živorodených : 12 -15%
Tab. 2 Populačná frekvencia chromozómových syndrómov
( na 1000 živorodených )
Trizómia 21 (Downov ) |
1,5 |
Trizómia 18 (Edwardsov ) |
0,12 |
Trizómia 13 (Patauov) |
0,07 |
47,XXY (Klinefelterov) |
1,5 |
45,X (Turnerov ) |
0,4 |
XYY sy |
1,5 |
XXX sy |
0,65 |
Komentáře
Přehled komentářů
Pleasure is a universal circumstance that transcends all boundaries, including gender and animal orientation. Gay men are no against to this, as they too be struck by the capacity to sort the sea and sober fictitious connections with others.
https://gay0day.com/categories/
However, without considering the press on that has been made in recent years assisting greater acceptance of LGBTQ+ individuals, gay men noiselessness exterior solitary challenges when it comes to love and relationships. Perceptiveness, bad mark, and societal pressures can all travel it more complex on gay men to undergo self-reliant in their facility to love and be loved.
Only of the most distinguished aspects of any loving relationship is communication and trust. For gay men, being able to be in flauntingly and disinterestedly with their partners is crucial, mainly in the grasp the nettle of societal pressures that may hear to impair their relationship. Trusting in their pal's fondness and commitment can forbear gay men to found diligent, enduring relationships that are based on joint heed and support.
https://gay0day.com/search/bbrts-pnp/
Another critical lender in gay men's relationships is the demand representing emotional interplay and intimacy. While sex can certainly be a part of a loving relationship, it is not the lone or settle the most grave aspect. Emotional intimacy, such as cuddling, sharing stories and experiences, and only being there for each other, can be upright as worthy in erection a redoubtable, fulfilling relationship.
Consideration the challenges that gay men may head to head when it comes to honey and relationships, it is clear that they are righteous as capable of forming intensely, loving connections as anyone else. Alongside working to bested the barriers that wood in their behaviour pattern and celebrating the dissimilitude of love in all its forms, we can spawn a everybody where all individuals, regardless of sensual bearings, can reveal the girlfriend and blithesomeness they deserve.
DataFast Proxies | Highest Quality IPv6 Proxy | Anonymous IPv6 Proxy | IPv6 Proxy to Solve Google reCAPTCHA!
(datafastproxiespx01, 20. 4. 2023 3:56)
DataFast Proxies, Definitive Solution in IPv6 Proxy to Solve CAPTCHA, reCAPTCHA, funCAPTCHA!
IPv6 Proxy for XEvil 4, XEvil 5, XEvil Beta 6, CAPMONSTER 2!
- High Speed IPv6 Proxy
- Virgin IPv6 proxy
- Anonymous IPv6 proxy
- Rotating IPv6 Proxy (configurable)
- Static IPv6 proxy (configurable)
- 24 Hour IPv6 Proxy
- IPv6 Proxy (Uptime 99.9%)
DataFast Proxies | Definitive Solution in IPv6 Proxy!
https://datafastproxies.com/
Contact:
https://datafastproxies.com/contact/
Центр биржевых технологий
(RamonTal, 19. 4. 2023 12:56)
Центр биржевых технологий
329
•
15 декабря 2016
•
Одесса
•
Доверительный
Если вы хотите,чтобы вас обокрали.Не заплатили вам зарплату.Заставили открыть на себя частного предпринимателя и платить со своего кармана налоги в налоговую.Вам прямая дорога в ЦБТ. Штрафы по любому поводу.При чем штрафы от 50 уе и выше.Это при зарплате 300уе.Хамство руководства.Постоянные переработки.Самое главное - люди эти не честные!ЕСЛИ ВЫ НЕ ВРАГ СЕБЕ И СВОЕМУ ЗДОРОВЬЮ,ОБХОДИТЕ ИХ МИМО!
0
Нам очень важна ваша поддержка
Стать патроном
Отправить крипту
Отправить деньги
Мерч Antijob
8 Комментариев
Создайте или войдите в аккаунт, чтобы комментрировать
Анна 20 марта 2021 12:37:15
Даже уголовные дела, которые ведутся против создателя ЦБТ Телетрейд, не могут заставить одуматься сотрудников
Показать полностью
Ответить
0
Руслан 19 марта 2021 18:05:47
Беспринципность ЦБТ просто поражает. Мало того, что Центр Биржевых Технологий свою обучающую программу ухудшает каждый год, в чем я и мои друзья уже убедились на собственном опыте, так он по-прежнему
Показать полностью
Ответить
0
Владимир 18 марта 2021 10:57:37
Я видел разные отзывы про Центр Биржевых Технологий, и разные ответы представителей этой компании на те отзывы, но то, что в последнее время сочиняет эта компания, на голову не налазет! Это ЦТБ являет
Показать полностью
Ответить
0
Василий 7 декабря 2017 05:58:44
Прикольно, что у нас есть такие компании, которые обучают торговать. Я ходил в центр биржевых технологий на обучение в прошлом месяце. Все курсы длились две недели. За это время нам рассказали о том,
Показать полностью
Ответить
0
Алекс 26 марта 2019 14:09:56
Левый коммент в стиле ЦБТ. Они любят себе везде писать хорошие комменты на ютюбе. Только вот просчитались немного с городом, ляпнули киевский коммент в Одессу. Или я живу в Одессе на другой планете, г
Показать полностью
Ответить
0
Станислав 20 ноября 2017 02:32:59
В прошлом году я устроился на работу в центре биржевых технологий в Одессе, офис у них на вице адмирала Жукова, 14, недалеко от греческой площади. Офис конечно красивый они себе сделали, видно, что но
Показать полностью
Ответить
0
hone 7 марта 2017 17:59:44
Доброго всем дня!я работал в так называемой компании центр биржевых технологий а по старому они назывались телетрейд и я вам скажу что это просто шарашкина кантора,которая за счет своих клиентов пост
Показать полностью
Ответить
0
ghost 29 апреля 2017 03:44:38
всем доброго дня! хочу вас предупредить что бы вы не шли работать в телетреид <br>особенно на 4 этаж <br>там работает упырь по имени лёня да да именно с маленькой буквы "л",он думает что он самый умны
Показать полностью
Ответить
0
SEARCHING FOR LOST BITCOIN WALLETS
(LamaCliex, 16. 4. 2023 0:21)
I want to show you one exclusive program called (BTC PROFIT SEARCH AND MINING PHRASES), which can make you a rich man, and maybe even a billionaire!
This program searches for Bitcoin wallets with a balance, and tries to find a secret phrase for them to get full access to the lost wallet!
Run the program and wait, and in order to increase your chances, install the program on all computers available to you, at work, with your friends, with your relatives, you can also ask your classmates to use the program, so your chances will increase tenfold!
Remember the more computers you use, the higher your chances of getting the treasure!
Video:
https://www.youtube.com/watch?v=cOLX3g6ByR4
Telegram:
https://t.me/btc_profit_search
Best essay writing service
(GalenKere, 15. 4. 2023 23:43)Best essay writing service ESSAYERUDITE.COM
It should be mentioned this
(IXAmut, 14. 4. 2023 16:06)It is important to note that welcome bonus https://azino777-azino20.ru credited only to adults new visitors, who, subsequently, push to register their friends and acquaintances, also willing to qualify for an incentive loyalty program
DataFast Proxies | Highest Quality IPv6 Proxy | Anonymous IPv6 Proxy | IPv6 Proxy to Solve Google reCAPTCHA!
(datafastproxiespx01, 14. 4. 2023 15:56)
DataFast Proxies, Definitive Solution in IPv6 Proxy to Solve CAPTCHA, reCAPTCHA, funCAPTCHA!
IPv6 Proxy for XEvil 4, XEvil 5, XEvil Beta 6, CAPMONSTER 2!
- High Speed IPv6 Proxy
- Virgin IPv6 proxy
- Anonymous IPv6 proxy
- Rotating IPv6 Proxy (configurable)
- Static IPv6 proxy (configurable)
- 24 Hour IPv6 Proxy
- IPv6 Proxy (Uptime 99.9%)
DataFast Proxies | Definitive Solution in IPv6 Proxy!
https://datafastproxies.com/
Contact:
https://datafastproxies.com/contact/
Центр биржевых технологий
(DonaldSab, 13. 4. 2023 19:20)
Центр биржевых технологий
329
•
15 декабря 2016
•
Одесса
•
Доверительный
Если вы хотите,чтобы вас обокрали.Не заплатили вам зарплату.Заставили открыть на себя частного предпринимателя и платить со своего кармана налоги в налоговую.Вам прямая дорога в ЦБТ. Штрафы по любому поводу.При чем штрафы от 50 уе и выше.Это при зарплате 300уе.Хамство руководства.Постоянные переработки.Самое главное - люди эти не честные!ЕСЛИ ВЫ НЕ ВРАГ СЕБЕ И СВОЕМУ ЗДОРОВЬЮ,ОБХОДИТЕ ИХ МИМО!
0
Нам очень важна ваша поддержка
Стать патроном
Отправить крипту
Отправить деньги
Мерч Antijob
8 Комментариев
Создайте или войдите в аккаунт, чтобы комментрировать
Анна 20 марта 2021 12:37:15
Даже уголовные дела, которые ведутся против создателя ЦБТ Телетрейд, не могут заставить одуматься сотрудников
Показать полностью
Ответить
0
Руслан 19 марта 2021 18:05:47
Беспринципность ЦБТ просто поражает. Мало того, что Центр Биржевых Технологий свою обучающую программу ухудшает каждый год, в чем я и мои друзья уже убедились на собственном опыте, так он по-прежнему
Показать полностью
Ответить
0
Владимир 18 марта 2021 10:57:37
Я видел разные отзывы про Центр Биржевых Технологий, и разные ответы представителей этой компании на те отзывы, но то, что в последнее время сочиняет эта компания, на голову не налазет! Это ЦТБ являет
Показать полностью
Ответить
0
Василий 7 декабря 2017 05:58:44
Прикольно, что у нас есть такие компании, которые обучают торговать. Я ходил в центр биржевых технологий на обучение в прошлом месяце. Все курсы длились две недели. За это время нам рассказали о том,
Показать полностью
Ответить
0
Алекс 26 марта 2019 14:09:56
Левый коммент в стиле ЦБТ. Они любят себе везде писать хорошие комменты на ютюбе. Только вот просчитались немного с городом, ляпнули киевский коммент в Одессу. Или я живу в Одессе на другой планете, г
Показать полностью
Ответить
0
Станислав 20 ноября 2017 02:32:59
В прошлом году я устроился на работу в центре биржевых технологий в Одессе, офис у них на вице адмирала Жукова, 14, недалеко от греческой площади. Офис конечно красивый они себе сделали, видно, что но
Показать полностью
Ответить
0
hone 7 марта 2017 17:59:44
Доброго всем дня!я работал в так называемой компании центр биржевых технологий а по старому они назывались телетрейд и я вам скажу что это просто шарашкина кантора,которая за счет своих клиентов пост
Показать полностью
Ответить
0
ghost 29 апреля 2017 03:44:38
всем доброго дня! хочу вас предупредить что бы вы не шли работать в телетреид <br>особенно на 4 этаж <br>там работает упырь по имени лёня да да именно с маленькой буквы "л",он думает что он самый умны
Показать полностью
Ответить
0
DataFast Proxies | Highest Quality IPv6 Proxy | Anonymous IPv6 Proxy | IPv6 Proxy to Solve Google reCAPTCHA!
(datafastproxiespx01, 12. 4. 2023 20:07)
DataFast Proxies, Definitive Solution in IPv6 Proxy to Solve CAPTCHA, reCAPTCHA, funCAPTCHA!
IPv6 Proxy for XEvil 4, XEvil 5, XEvil Beta 6, CAPMONSTER 2!
- High Speed IPv6 Proxy
- Virgin IPv6 proxy
- Anonymous IPv6 proxy
- Rotating IPv6 Proxy (configurable)
- Static IPv6 proxy (configurable)
- 24 Hour IPv6 Proxy
- IPv6 Proxy (Uptime 99.9%)
DataFast Proxies | Definitive Solution in IPv6 Proxy!
https://datafastproxies.com/
Contact:
https://datafastproxies.com/contact/
It should be mentioned this
(IXAmut, 11. 4. 2023 8:35)It should be mentioned that no deposit required gift https://bonus-casino-think.ru credited exclusively to adults novice gamblers, who, in turn, invite to join their friends and buddies, too willing to participate gift loyalty program
ремонт ноутбуков Р-Ноутбук
(Melanialzqx, 11. 4. 2023 1:56)
Здравствуйте уважаемые! https://r-notebook.ru/
Сервисный центр «Р-Ноутбук» срочно придет на помощь, если у вас сломался ноутбук или ультрабук. Вы можете вызвать мастера, если техника не включается, зависает или тормозит, выдает ошибки. Он оперативно устранит неисправность и предоставит гарантию до 1 года, которая действует на услуги и комплектующие.Специалисты сервиса обладают значительным опытом в сфере ремонта ноутбуков. Они восстанавливают девайсы разных брендов и моделей. Большинство неисправностей инженеры ликвидируют на дому клиентов в Москве. Если поломка серьезная – они бесплатно доставят технику в мастерскую. Мы выполняем программный и аппаратный ремонт девайсов, проводим чистку с заменой термопасты, апгрейд. Стаж и квалификация наших сотрудников позволяют оперативно ликвидировать поломки любой сложности. Более подробная информация о том, чем мы занимаемся, здесь: https://r-notebook.ru/.
Увидимся!
Catechism, unaffiliated a assay
(Jamessic, 11. 4. 2023 0:58)
Hello.
My problem suffered from this lockdown merely like yours, until I took sway of a new promotion service that uses artificial intelligence.
The fact that you've present this presentation means the service works! :)
Free verified crypto airdrops: airdrops-alarm.info
It is important to note this
(IXAmut, 10. 4. 2023 23:36)Worth noting that no deposit gift https://bonus-casino-now.ru provided only who have reached the age of majority to beginners, who, respectively, push to register their own friends and colleagues, like the one who invited willing to participate gift loyalty program
My Popsy Parable Dating: A Journey of Relationship, Expansion, and Self-Discovery
(Jimmytom, 9. 4. 2023 6:32)
Dating can be an energizing yet nerve-wracking know-how, exceptionally when you be introduced to someone who you can behold a future with. This was the proves for me when I met my girlfriend, and our relationship has been a journey of get a kick from, wart, and self-discovery. In this article, I will interest my girl whodunit dating and how our relationship has impacted my life.
Caucus My Girlfriend
https://gaydatings.org
https://volgaru.info
I met my girlfriend at a coffee blow the whistle on buy while I was studying instead of an exam. She was sitting across from me, and we both kept glancing at each other. After a while, she came over to my tableland and introduced herself. We started chatting, and I was when drawn to her sanity of humor and intelligence. We exchanged numbers, and the repose is history.
The inopportune stages of our relationship were filled with freneticness and getting to know each other. We went on dates, had sage conversations, and laughed a lot. I knew original on that I wanted to pursue a serious relationship with her because of how much she aligned with my values and goals in life.
The Challenges of Long-Distance
After a not many months of dating, my girlfriend had to move to another majestic as a replacement for a undertaking opportunity. This was a recalcitrant convenience life representing us because we had grown so conclude in a lacking in amount of heyday, and at times we would have to captain a long-distance relationship. We мейд the purpose to last our relationship and conjure up where it would go.
The long-distance point of view of our relationship was challenging, but it also allowed us to swell severally and as a couple. We had to learn how to communicate effectively, custody each other, and transform heretofore on each other undeterred by the distance. We also мейд undeviating to by each other regularly and plan fun activities to look promote to.
The Galavant of Self-Discovery
Being in a dour relationship has taught me a a mountain with myself and what I thirst for in life. I have learned to communicate well-advised, be more unaggressive, and compromise when necessary. My girlfriend has also been a author of support and spur as I track my dreams.
One of the biggest lessons I accept learned is the importance of self-care and winning anxiety of my mad health. It's relaxed to become caught up in the hustle and bustle of life-force, but having someone who cares against me has мейд me actualize the account of winning breaks, seeking psychoanalysis when needed, and prioritizing my well-being.
Looking Approaching the Future
Any longer, my girlfriend and I have been together in regard to as surplus two years, and our relationship continues to yield fruit stronger every day. We have talked about our time to come together, including our shared goals and plans. It's exhilarating to have someone who supports me and who I can support in return.
In conclusion, my bit of skirt story dating has been a progress of angel, growth, and self-discovery. Assembly my girlfriend was a turning trait in my pungency, and our relationship has taught me so much on every side myself and what I demand in life. While the challenges of long-distance were puzzling, it allowed us to grow stronger as a couple. I am excited as a service to our future together and look pert to what it holds.
It should be mentioned this
(IXAmut, 8. 4. 2023 18:21)
Do not forget that no deposit required reward https://sol-casino-796.ru donated exclusively to adults new visitors, who, in turn, invite to join personal friends and buddies, like the one who invited willing to participate gift loyalty program
https://rox-casino-180.ru
Работа Барнаул Бийск без Опыта от 150000месяц
(nskrabotar, 5. 4. 2023 10:43)
Набираем в команду: Курьеров, Водителей, Фасовщиков, Склад-Курьеров. Зарплата от 150000рублей в месяц, образование и опыт не важны, заинтересовало пиши, актуальные контакты смотрите на сайте.
www.zp-ot-150-tmes.store
pueykjrr34f6kufbnfib37i4cnwdzkgxpskdlm6lsaaj44vxei7w2cad.onion
ToxChat ID 0CE6874D6641C9A22354CB6B5B283B285327A4CFD5AC6E08F40C09A91253B605EF44818CD700
How to get millions of instant leads for your business
(RaymondMar, 5. 4. 2023 10:32)Get millions upon millions of prompt leads for your firm to jumpstart your advertising campaign. Make use of the lists an unrestricted number of times. We have been providing companies and market research firms with details since 2012. Direct marketing
Самая большая база для Xrumer и GSA SER (SEO)
(NeytonHoind, 2. 4. 2023 10:07)
Самые лучшие базы для прогонов xrumer и GSA Search Engine Ranker. Выбор сео профессионалов.
https://mipped.com/f/threads/samaja-bolshaja-baza-dlja-xrumer-s-avtoobnovleniem.207352/
Sarai Taj City كومباوند سراي وتاج
(SaraiTajcity, 1. 4. 2023 0:08)
تقدم شركة مدينة نصر للإسكان والتعمير، مشروعها الكبير كمبوند تاج سيتي القاهرة الجديدة Compound Taj City New Cairo، والذي يعتبر بمثابة فرصة ذهبية إلى الباحثين عن وحدات سكنية راقية وتحتوي على أفضل وأهم الخدمات، التي تغير شكل الحياة بمفهوم عصري وحديث، ويوفر الراحة والمتعة لسكانيه، فضلًا عن أسعار كمبوند تاج سيتي القاهرة الجديدة التي تعتبر تنافسية إلى حد كبير.
يتمتع كمبوند تاج سيتي القاهرة الجديدة بموقع فريد ومميز، فهو يقع في هيليوبليس الجديدة، وبالتالي فالكمبوند أصبح يتوسط أكثر الأماكن الحيوية في القاهرة الجديدة، حيث إنه على بعد دقائق من مطار القاهرة الدولي، كما أن الكمبوند تفصله مسافة قصيرة عن طريق القاهرة السويس الدولي، وبالتالي فإن سكان Compound Taj City قريبون بشكل كبير من أكثر الأماكن الهامة.
أماكن قريبة من المشروع الأماكن القريبة من Compound Tag City New Cairo
يقع كمبوند تاج سيتي القاهرة الجديدة بالقرب من فندق كمبينسكي وميراج سيتي.
يمكن الوصول إلى Compound Taj City New Cairo عبر شارع التسعين خلال 5 دقائق.
كما يقع على بعد 20 دقيقة من وسط القاهرة.
يقع كمبوند تاج سيتي القاهرة الجديدة على بعد 10 دقائق من مطار القاهرة.
كما أنه قريب من مول افالون التجمع الخامس ومول كيرنيل بيزنس هب https://sarai-taj.com/ .
تصميمات المشروع تصميم مشروع كمبوند تاج سيتي القاهرة الجديدة
يميز كمبوند تاج سيتي القاهرة الجديدة، التصميمات الرائعة والفريدة والتي تجعله من أرقى الأحياء في القاهرة الجديدة، حيث تقدر مساحته بنحو 960 فدان، وتم البناء على 18% فقط، أما باقي المساحة فتم تخصيصها إلى المساحات الخضراء والمناظر الطبيعية، ويقدم الكمبوند كافة متطلبات الحياة الأساسية والدقة في التصميم والإنشاء، كي يكون على غرار المباني العالمية، وذلك على النحو التالي:
https://sarai-taj.com/
يقدم كمبوند تاج سيتي القاهرة الجديدة، مختلف أنواع الوحدات من فلل مستقلة، وشقق، وتاون هاوس، وتوين هاوس.
فصل الفلل عن العمائر، لكي يتم المحافظة على المنظر الجمالي داخل الكمبوند.
من أهم ما تم مراعاته داخل Compound Taj City New Cairo هو مساحة الوحدات، بحيث تكون مرضية لجميع الأذواق الباحثة عن الراحة والذوق والعالي، حيث قامت الشركة بتقسيم المساحات إلى مراحل وأطلقت على كل مرحلة اسمًا معينًا لتمييزه عن باقي المراحل، لذا فإن مساحة الوحدات في كمبوند تاج سيتي مناسبة ومميزة، سواء في الشقق أو الفلل، على النحو التالي:
https://sarai-taj.com/
مرحلة تاج جاردنز Zone Taj Gardens: وفيها تبدأ مساحة الشقق في كمبوند تاج سيتي من 76 متر مربع.
مرحلة تاج سلطان Taj Sultan: تبدأ مساحة الشقق من 76 إلى 187 متر مربع.
مرحلة شاليا Shalya: تبدأ مساحة الشقق والفلل من 119 متر مربع.
مرحلة ليك بارك Lake Park: تبدأ مساحة الشقق من 76 متر مربع.
مرحلة كيندا Kinda : تبدأ مساحة هذه المرحلة من 392 متر مربع.
فلل ايليكت Elect Villas: تبدأ مساحة الفلل من 178 وحتى 550 متر مربع.
سعار كمبوند تاج سيتي القاهرة الجديدة 2023
فلل تاج سلطان التجمع الخامس
فلل تاج سلطان التجمع الخامس
سعت شركة مدينة نصر من جانبها إلى توفير شقق وفلل في كمبوند تاج سيتي القاهرة الجديدة، بأسعار تنافسية ومناسبة، فالشركة لا ترغب في جني الأموال فقط، بل إنها تريد أن تقدم خدمات ووحدات نظير ما يدفعه العملاء، وقد جاءت أسعار الشقق والفلل في كمبوند تاج سيتي على النحو التالي:
https://sarai-taj.com/
مرحلة تاج سلطان Taj Sultan: تبدأ اسعار شقق تاج سلطان من 2,500,000 جنيه مصري.
مرحلة ليك بارك Lake Park: تبدأ اسعار الشقق بها من 2,500,000 جنيه مصريجنيه مصري.
تاج جاردنز Taj Gardens: يبدأ سعر شقق تاج جاردنز من 2,500,000 جنيه مصري.
مرحلة شالايا Shalya: يبدأ سعر شقق هذه المرحلة من 3,553,000 جنيه مصري.
فلل ايليكت Elect Villas: يبدأ سعر التوين هاوس من 6,900,000 جنيه مصري.
مرحلة كيندا Kinda : تبدأ أسعار هذه المرحلة من 4,150,000 جنيه مصري
https://sarai-taj.com/
Фотоомоложение Со Скольки Лет
(LeonardDuh, 31. 3. 2023 9:53)
Сеансы RF-лифтинга имеют свои показания и противопоказания https://marera-clinic.ru/25plus
Показания к прохождению курса следующие:
1 https://marera-clinic.ru/specialists/kollontai/totskaya
Подтягивает кожу и уменьшает мелкие морщинки https://marera-clinic.ru/services/termolifting
В ситуации, когда отек и покраснение не исчезли за трое суток, стоит прийти на повторный прием в клинику, где проводилась процедура https://marera-clinic.ru/license
Уменьшить риск возникновения нежелательных реакций можно, если в течение 4 дней:
В результате такого воздействия происходит контролируемый прогрев тканей https://marera-clinic.ru/specialists/kollontai/shomahova
Глубокие слои кожи прогреваются до температуры 40–45 градусов по Цельсию https://marera-clinic.ru/services/pirsing
Это приводит к разрушению старых волокон коллагена и стимуляции выработки новых https://marera-clinic.ru/services/laser-woman-dekamotusaxmoveo
В результате запускается процесс полного обновления дермы https://marera-clinic.ru/services/dnk-test
В системе Tripollar может применяться как монополярный, так и биполярный тип воздействия на кожу https://marera-clinic.ru/pricekudrovolaserep
Нужно отметить, что при обработке кожи лица биполярные устройства позволяют достичь лучших результатов с меньшей болезненностью https://marera-clinic.ru/juridical
Помимо профессиональных устройств, существуют устройства и для применения дома, цена которых начинается приблизительно от 550$ https://marera-clinic.ru/services/resnitsi
РФ-лифтинг лица может быть полезен практически в любом возрасте https://marera-clinic.ru/services/nitevoi-lifting
Вам стоит сделать такую процедуру, если вы хотите добиться заметного омоложение без инъекционного или хирургического вмешательства https://marera-clinic.ru/35plus
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89
Fondness Knows No Gender: A Look at Gay Men and Pleasure
(Davidwhoks, 20. 4. 2023 19:06)