I. Genetické minimum - chromozómové choroby a ich diagnostika
Ďurovčíková Darina
Klinika lekárskej genetiky SZU a FNsP, Bratislava
Úvod
Genetické choroby vznikajú v dôsledku mutácii na úrovni génu, alebo väčšej časti genómu, v interakcii s exogénnymi faktormi. Výskyt geneticky podmienených patologických stavov ( tab.1), alebo predispozícia k nim sa podľa viacerých štatistík odhaduje na 12-15% (1,2).
Etiologickú rôznorodosť spôsobujú rôzne typy genetických defektov, detekcia ktorých si vyžaduje špecifické laboratórne metódy (tab.1). V ostatnom čase sme zaznamenali ich významný pokrok, týkajúci sa najmä rozvoja genetických diagnostických testov, ktoré majú priamy dopad na manažment komplexnej starostlivosti o pacientov a rizikových členov rodiny. Pre včasnú diagnostiku a prevenciu genetických ochorení je dôležité vzdelávanie a transfer poznatkov do praxe každého lekára. Potrebe začlenenia najnovších poznatkov z medicínskeho výskumu a genetiky do pregraduálneho a postgraduálneho vzdelávania sú venované osobitné príspevky na blížiacej sa konferencii AMEE (Association of Medical Education in Europe). Forsíruje sa dostupnosť vedomostí s cieľom rozpoznať genotypo-fenotypové korelácie najmä vo vzťahu k liečbe a celkovej zdravotnej starostlivosti (3). Iné asociácie a spoločnosti (ESHG, OECD) odporúčajú vzdelávanie v uvedených oblastiach vrátane genomiky a proteomiky zaradiť aj do mimoprofesného vzdelávania pracovníkov v zdravotníctve ako aj pre širokú laickú verejnosť. Primeraná úroveň vzdelania zbavuje neopodstatnených obáv z genetiky, ktorá je v 21.storočí neoddeliteľnou súčasťou liečebno-preventívnej starostlivosti.
S potešením možno konštatovať, že uvedené odporúčania u nás viac rokov akceptujeme. Otázky genetického testovania, algoritmy genetickej diagnostiky, správnej laboratórnej praxe, etiky a legislatívy v odbore sú náplňou pravidelných školiacich aktivít na SZU.
Zároveň sú pre nás ambíciou zaplniť priestor v tomto periodiku na pokračovanie, ktorého obsahom bude minimum genetických poznatkov. Prvú časť venujeme chromozómovým ochoreniam a prehľadu ich diagnostických metód.
I. Chromozómové choroby
Chromozómové anomálie pozorujeme ako zmeny na chromozómoch , ktoré môžu byť :
- vrodené (konštitučné)
- získané (v priebehu života napr. malígnym procesom v bunke).
Vrodené chromozómové anomálie spôsobujú zmenou počtu, alebo štruktúry chromozómov génovú nerovnováhu a upozornia na seba závažnou poruchou morfogenézy. Pre autozómové anomálie je typický výskyt VVCH spolu s mentálnou retardáciou (obr.1). Anomálie pohlavných chromozómov sprevádzajú poruchy rastu a somatosexuálneho vývinu a sú z klinického hľadiska menej závažné. Vyhľadávanie ich zvýšeného rizika sa uskutočňuje celoplošným prenatálnym biochemický skríningom ( sAFP a betaHCG ) u tehotných žien v rozmedzí 16-18 týždňa gravidity. Vrodené a získané chromozómové anomálie potvrdíme cytogenetickým vyšetrením pri ktorom sa stanoví karyotyp. Výskyt chromozómových chýb v populácii živorodených je cca 1% (2.4).
Diagnostické známky na klinickej úrovni
Na chromozómové ochorenia u novorodenca upozorňuje prítomnosť vrodených vývinových chýb (VVCH) , ktoré sú zastúpené v ich etiológii cca 5%. Signálmi pre chromozómovú anomáliu bývajú nevysvetliteľná polystigmatizácia, tonusové poruchy, rôzne patologické parametre zistené prenatálnym ultrazvukovým vyšetrením plodu ako sú: mikrocefalia, zhrubnutá nuchálna riasa, rastová retardácia a rôzne orgánové anomálie a iné. Neskôr to býva mentálna retardácia, zaostávanie rastu, pubertálneho vývinu, nástupu menštruácie a iné. V dospelosti sa konštitučná chromozómová anomália diagnostikuje skôr výnimočne. Ich záchyt pozorujeme pri vyšetrení párov pre poruchy fertility a reprodukcie v podobe anomálií pohlavných chromozómov, zriedkavých foriem malých gonozómových mozaík a vyvážených chromozómových prestávb.
Charakteristika a rozdelenie
Predstavujú odchylky od normálnej chromozómovej výbavy somatickej bunky, ktorá obsahuje 22 párov autozómov (1-22 ) a pár pohlavných chromozómov – gonozómov (XX, alebo XY). Najčastejšou príčinou vzniku aneuploidie je nondisjukcia, alebo patologické rozdelenie chromozómov v meióze, ktoré vzniká prezygoticky. Zriedkavo sú dôsledkom postzygotickej poruchy mitotického bunkového delenia. Tieto javy sú väčšinou náhodné, aj keď sa pripúšťa, že určité rodiny môžu mať sklon k nondisjuncii (asynchrónne delenie pri predčasnom delení centroméry). Len istá malá časť chromozómových anomáli vzniká zákonite v dôsledku vyvážených anomálií (prestavieb chromozómov), ktoré sa vyskytujú v populácii ich zdravých prenášačov s frekvenciou menej ako 0,2% (4)
Rozdelenie podľa (I a II) zohľadňuje typy chromozómov a konkrétne zmeny.
I. Rozdelenie podľa typu chromozómov
A./ AUTOZÓMOVÉ
B./ GONOZÓMOVÉ
II. Podľa typu zmien v počte a štruktúre chromozómov:
a/ numerické - odchýlky od normálneho počtu diploidnej sady chromozómov somatickej bunky. Môže ísť nadpočetný chromozóm z páru ( trizómia ), chýbajúci ( monozómia ), dva nadpočetné chromozómy z páru ( tetrazómia ) , násobky sady chromozómov ( triploidie ) a iné odchylky od normálneho počtu (aneuploidie ). Z autozómových anomálií k nim patrí trizómia 21 - Downov syndróm. Ide o najčastejšiu chromozómovú anomáliu, ktorej výskyt populácii je od od 1:750-1000 živorodených. Medzi ďaľšie zvyčajne neonatálne letálne trizómie patria Patauov ( trizómia 13 ) a Edwardsov ( trizómia 18 ) syndróm.
Trizómia môže byť voľná, náhodná forma s nízkym rizikom rekurencie, alebo translokačná. Táto mohla vzniknúť ako mutácia de novo, alebo dôsledkom vyváženej translokácie jedného z rodičov. Z gonozómových anomálií má najčastejší výskyt monozómia X, alebo Turnerov ( karyotyp 45,X0 ) a Klinefelterov syndróm ( karyotyp 47,XXY), ktoré sa zisťujú v čistej, alebo mozaikovej forme. Výskyt vybraných chromozómových anomálií je v tabuľke č.2.
b/ štruktúrové - charakterizuje zmena štruktúry chromozómu vizualizovateľné ako prestavby krátkeho (p) a / alebo dlhého ramienka (q) chromozómu. Patria sem chýbanie určitého úseku chromozómu (delécia), alebo zmnoženie (duplikácia) istého úseku chromozómu. Ďalej sú to premiestnenie časti chromozómu na iný (translokácia), alebo iné tvarové zmeny chromozómov ( prstencový chromozóm, izochromozóm). Príkladom autozómovej štruktúrovej anomálie je syndróm mačacieho plaču (Cri-de-Chat sy ), ktorý spôsobuje delécia úseku krátkeho ramienka chromozómu č.5 (obr.2) Zjednodušený zápis karyotypu u chlapca s týmto syndrómom je 46,XY, 5p-. Z gonozómových anomálií sa pomerne často vyskytuje prstencový chromozóm X - karyotyp 45,X r(X), alebo izochromozóm, ktorý sa u ženy manifestuje ako Turnerov syndróm (5). Submikroskopické zmeny, kryptické translokácie nie sú možné touto metódou obsiahnúť.
c/ mozaiky: predstavujú prítomnosť viacerých bunkových klonov s rozdielnou chromozómovou výbavou. Pozorujeme ich v bunkách ako rôzne chromozómové línie, nezriedka ako minoritné, s frekvenciou menšou ako 10%. Na ich detekciu je potrebné zhodnotiť väčšie množstvo mitotických figúr. Časté sú napríklad mozaikové formy Turnerovho syndrómu, Klinefelterovho syndrómu. U týchto pacientov teda nájdeme v bunkách karyotyp s normálnym a patologickým chromozómovým nálezom. Zápis karyotypu obsahuje viacero línii a začína sa zvyčajne najpočetnejšie zastúpenou. Mozaika Turnerovho syndrómu môže mať aj takýto nezvyčajný karyotyp ( 45,XO/46,XX/46,XY ). V tomto prípade prevažuje línia s chýbajúcim X chromozóm, prítomná je aj normálna a minoritná s prítomnosťou Y chromozómu. Existujú aj iné varianty s prstencovým, alebo s izochromozómom.
Genetické diagnostické testy
Chromozómové anomálie najčastejšie diagnostikujeme laboratórnymi technikami, ktoré poskytujú kompletnú analýzu karyotypu. V ostatnom čase sa klasické metódy identifikácie chromozómov dopĺňajú o nové zobrazovacie metódy, ktorými sa odhaľujú predtým nepoznané prestavby na submikroskopickej úrovni (5,6).
Klasická metóda cytogenetického vyšetrenia je založená na analýze metafázových chromozómov získaných mitotickým delením kultivovaných lymfocytoch, ktoré sa farbia konvenčne a prúžkovacími metódami (C, G, R, Q). Detekuje numerické a štruktúrové anomálie na úrovni do 550 bandov. Vyššiu rozlišovaciu schopnosť dosiahneme metódou HRT (High resolution method), kde sa hodnotia dlhšie prometafázické chromozómy. Vyšetrenie karyotypu touto metódou vyžaduje odbornú skúsenosť a pre jej náročnosť ju nahrádzajú iné modernejšie metódy farebnej cytogenetiky (6).
Klasická cytogenetika sa rutinne využíva v diagnostike konštitučných chromozómových anomálií u pacientov s vrodenými vývinovými chybami (VVCH), mentálnou retardáciou ( MR ), poruchami rastu a pohlavného vývinu, alebo pri opakovaných spontánnych potratov. V neposlednej rade aj v prenatálnej diagnostike u plodu, ktorá sa uskutočňuje po stanovení ich rizika klinickým genetikom. Gonozómové anomálie, najmä v nizkopercentnej mozaikovej forme (Turnerov, Klinefelterov syndróm) sa môžu výnimočne diagnostikovať až pri poruchách reprodukcie v dospelom veku. Klasická metóda umožní záchyt štruktúrových anomálií a mnohonásobných chromozómových prestávb, ktoré sú typické pre syndrómy chromozómovej instability s rizikom malignity. Príkladom sú Fanconiho anémia, Ataxia teleangiektázia, Nijmegenský syndróm a iné. Manifestujú sa zvýšenou lomivosťou chromozómov. Najčastejšie sa pri týchto syndrómov zistí instabilná chromozómová translokácia 7/14, spolu s inými štruktúrovými zmenami a figúrami ( gapy, breaky, triradiály, kvadruradiály), ktoré bývajú v rôznom percentuálnom zastúpení (obr.3).
Fluorescenčná in situ hybridizácia ( FISH ) metóda používa metódy molekulovej cytogenetiky. Umožní diagnostiku chromozómových prestávb na submikroskopickej úrovni ( < 800 bandov ), ktoré nie sú vizualizovateľné klasickou technikou . Ide najmä o mikrodelečné a mikroduplikačné syndrómy a pomáha tiež odhaliť nízkopercentné mozaiky. Princípom je detekcia signálov po hybridizácii pacientovej chromozómovej DNA so špecifickými sondami (centromerickými, celochromozómovým, alebo lokusovo špecifickými) použitými podľa potreby (obr.4 ). Centromerické sondy sa používajú na zisťovanie numerických chromozómových chýb s dôkazom prítomnosti centromér, telomerických sekvencií a obsahu heterochromatínu. Celochromozómové sondy hybridizujú so svojim homológom pozdĺž celého chromozómu. Sú vhodné na diagnostiku štruktúrových anomálií chromozómov ako sú translokácie, delécie, inverzie. Lokusovo špecifické, alebo génové sondy hybridizujú do oblasti hľadaných konkrétnych sekvencii. Tento typ sond, veľkosti cca 150 kb, sa využíva k diagnostike mikrodelečných syndrómov ako sú napríklad najznámejšie z nich ( Praderov-Williho, Angelmanov, Di-Georgov, Wiliamsov-Beuerenov). Výhodou tejto metódy je hodnotenie signálov na väčšom počte chromozómov aj bunkových jadier. Použitie FISH a iných DNA metód detekujúcich sekvencie v oblasti SRY chromozómu Y umožňuje pri mozaikových formách Turnerovho syndrómu vyhľadávať pacientky s rizikom gonadoblastómu.
Kombinácia klasických a molekulovo cytogenetických metód sa využíva v onkogenetike pri diagnostike a liečbe hemoblastóz, vrátane monitorovania reziduálnej choroby a postransplantačných stavoch. Chronickú myeloickú leukémiu potvrdzuje výskyt chromozómu Philadelphia, ktorý vzniká v dôsledku translokácie medzi dlhými ramenami
Iné modifikované techniky
CGH - Komparatívna genómová hybridizácia je založená na porovnávaní dvoch fluorescenčne značených vzoriek DNA ( referenčnej a pacientovej), ktoré hybridizujú s normálnymi metafázovými chromozómami. Pacientová testovaná DNA je značená zeleným flurochrómom a referenčná vzorka ( DNA od zdravého jedinca s normálnym karyotypom ) sa označuje červeným. V pomere 1:1 sa obidve nechajú hybridizovať na preparáte s normálnymi chromozómami. Nerovnováhu v testovanej vzorke zistíme vyhodnotením pomeru intenzity zelenej a červenej fluorescencie pomocou špeciálneho softwaru. Využíva sa v nádorovej cytogenetike na skrínovanie chromozómovej nerovnováhy. Metóda však presnejšiu identifikáciu prestavby neumožňuje.
Multicolor FISH- mnohonásobná farebná fluorescentná in situ hybridizácia K detekcii zmien sa používa zmes rozdielne značených sond 5 fluorochrómami a ich vzájomnou kombináciou, čím sa docieli rozlíšenie všetkých chromozómov. Na vyhodnotenie je potrebná digitálna zobrazovacia mikroskopia s filtrami, CCD kamera a počítačový software k analýze obrazu. Na základe fluorochrómovej kompozície sa každému chromozómu určí tzv.pseudofarba..Táto metóda sa používa na identifikáciu zložitejších translokácií a prestavieb medzi viacerými chromozómami. Neumožňuje detekciu vnútrochromozómových zmien typu inverzií a malých delécií.
SKY - spektrálne karyotypovanie je variantom mnohofarebnej FISH, každému chromozómu je tiež pridelená pseudofarba. Kombinuje snímanie obrazu trojakým filtrom CCD kamerou s Fourierovou spektroskopiou a príslušným počítačovým programom.
mBAND - metóda mnohonásobného pruhovania - je založená na podobnom princípe ako FISH. Podstatou m.-pruhovania je označenie jedného chromozómu viacerými značenými sondami. V kombinácii sa tiež používa 5 fluorochrómov. Každá sonda hybridizuje s inou časťou chromozómu. Na základe hybridizačných signálov dochádza k tvorbe priečnych farebných pruhov po celej dĺžke chromozómu.
Záver: Zlatým štandardom klinickej cytogenetiky je vyšetrenie karyotypu klasickou metódou. S pribúdajúcimi dôkazmi o výskyte submikroskopických chromozómových zmien, kryptických prestávb modernými laboratórnymi technikami sa zvyšuje pravdepodobnosť odhaliť kauzálnu súvislosť s etiologicky neobjasnenou mentálnou retardáciou a polystigmatizáciou.
Literatúra:
1. Smith, C. J., Donnai , D.: Human malformation. In: Emery and Rimon´s Principles and Practice of Medical Genetics. 3.vyd. New-York: Churchill Livingstone, 1998, s. 687 - 696.
2. Thompson and Thompsonová : Genetics in medicine, W.B.Saunders company, 6-th Ed., 2001, s.443.
3. Internetové adresy: www.amee.org
4. VOGEL, F., MOTULSKY, A.G. Human Genetics. 3. vyd .Berlin-Heidelberg: Springer - Verlag , 1997, s 370 -376 .
5. Izakovič V. a kolektív: Cytogenetika v klinickej endokrinológii., Osveta Martin, 1972, 320 s.
6. Černáková I., Ďurovčíková D., Brozmanová, M.: De novo tandem duplication 15q21-26 identified by FISH. Cytogenet.Cell. Genet.,Vol.85,1999, Suppl.1., s.144
Tab.1 Geneticky podmienené patologické stavy
Chromozómové ( 0,6 – 0,9 %)
Monogénové ( 0,8% )
AD, AR, X-viazané
Multifaktoriálne ( polygénne dedičné)
a/ izolované VVCH ( 3-5% )
b/ choroby dospelého veku ( 5% )
Genetické poruchy somatických buniek
Mitochondriálne dedičné
____________________________________________
Celkový výskyt v populácii živorodených : 12 -15%
Tab. 2 Populačná frekvencia chromozómových syndrómov
( na 1000 živorodených )
Trizómia 21 (Downov ) |
1,5 |
Trizómia 18 (Edwardsov ) |
0,12 |
Trizómia 13 (Patauov) |
0,07 |
47,XXY (Klinefelterov) |
1,5 |
45,X (Turnerov ) |
0,4 |
XYY sy |
1,5 |
XXX sy |
0,65 |
Komentáře
Přehled komentářů
It is the best time to make some plans for the future and it's time to be happy. I've read this post and if I could I desire to suggest you some interesting things or suggestions. Perhaps you can write next articles referring to this article. I want to read even more things about it! rågmjöl istället för vetemjöl caro.teswomango.com/map13.php
gula ärtor protein
(gula ärtor protein, 7. 8. 2021 14:38)
Hey just wanted to give you a quick heads up. The text in your post seem to be running off the screen in Opera. I'm not sure if this is a format issue or something to do with internet browser compatibility but I figured I'd post to let you know. The style and design look great though! Hope you get the problem resolved soon. Cheers gula ärtor protein eran.teswomango.com/map5.php
annas nagelsalong enköping
(annas nagelsalong enköping, 7. 8. 2021 5:46)
Howdy! This is my 1st comment here so I just wanted to give a quick shout out and tell you I truly enjoy reading through your blog posts. Can you recommend any other blogs/websites/forums that cover the same subjects? Thank you! annas nagelsalong enköping omin.teswomango.com/map5.php
nyttig korv stroganoff recept
(nyttig korv stroganoff recept, 6. 8. 2021 20:46)
I am sure this paragraph has touched all the internet visitors, its really really fastidious post on building up new blog. nyttig korv stroganoff recept nutgdo.teswomango.com/map1.php
sci fi mässan
(sci fi mässan, 6. 8. 2021 9:44)
great issues altogether, you just won a new reader. What may you suggest about your post that you just made some days ago? Any positive? sci fi mässan nieser.sewomabest.com/map19.php
lunch restaurang göteborg
(lunch restaurang göteborg, 6. 8. 2021 1:34)
Attractive section of content. I just stumbled upon your website and in accession capital to assert that I acquire in fact enjoyed account your blog posts. Anyway I will be subscribing to your feeds and even I achievement you access consistently rapidly. lunch restaurang göteborg jumbdi.teswomango.com/map4.php
mc packväskor skinn
(mc packväskor skinn, 5. 8. 2021 15:20)
Pretty section of content. I just stumbled upon your weblog and in accession capital to assert that I acquire in fact enjoyed account your blog posts. Any way I will be subscribing to your feeds and even I achievement you access consistently fast. mc packväskor skinn facda.prizsewoman.com/map12.php
linser kliar i ögonen
(linser kliar i ögonen, 5. 8. 2021 6:45)
I am genuinely glad to read this web site posts which includes tons of valuable facts, thanks for providing such information. linser kliar i ögonen doti.sewomabest.com/map1.php
spa julafton 2016
(spa julafton 2016, 4. 8. 2021 22:55)
Have you ever thought about including a little bit more than just your articles? I mean, what you say is fundamental and everything. Nevertheless think about if you added some great pictures or videos to give your posts more, "pop"! Your content is excellent but with pics and videos, this blog could definitely be one of the greatest in its niche. Excellent blog! spa julafton 2016 baubo.prizsewoman.com/map5.php
clarins instant light lip comfort oil
(clarins instant light lip comfort oil, 3. 8. 2021 12:04)
Great post. I was checking continuously this weblog and I'm impressed! Very helpful info particularly the closing phase :) I care for such information a lot. I was seeking this certain information for a long time. Thank you and best of luck. clarins instant light lip comfort oil utes.sewomabest.com/map2.php
products for dark circles under eyes
(products for dark circles under eyes, 3. 8. 2021 6:06)
I simply could not depart your web site prior to suggesting that I extremely enjoyed the standard information a person supply in your visitors? Is going to be back regularly to investigate cross-check new posts products for dark circles under eyes writhe.teswomango.com/map3.php
norrköpings kommun bredband
(norrköpings kommun bredband, 3. 8. 2021 0:34)
Awesome blog you have here but I was curious if you knew of any discussion boards that cover the same topics discussed here? I'd really like to be a part of group where I can get opinions from other experienced people that share the same interest. If you have any recommendations, please let me know. Bless you! norrköpings kommun bredband tantda.teswomango.com/map1.php
Quality products and drugs only here https://bit.ly/3oZOKnO
(bix, 30. 7. 2021 9:44)
Quality medical products at a low cost. Worldwide delivery
https://bit.ly/3wlPWWx
kalsonger under cykelbyxor
(kalsonger under cykelbyxor, 27. 7. 2021 1:43)
Simply desire to say your article is as surprising. The clearness to your post is just cool and i could think you are knowledgeable on this subject. Fine with your permission let me to seize your feed to stay up to date with imminent post. Thanks one million and please carry on the enjoyable work. kalsonger under cykelbyxor viaper.teswomango.com/map18.php
https://vk.com/kupludom24
(Bobbynop, 21. 7. 2021 17:03)
<a href=https://vk.com/kupludom24>Продам дом Красноярск
Доброго вечера
(SINGTON3568, 20. 7. 2021 23:42)
Всем привет!!
Ведь именно с помощью нее прибор подключается к мобильной сети. Автоматическое переключение в режим устойчивого нагрева. Здесь можно построить графики основных параметров работы двигателя автомобиля. К самостоятельной работе в качестве швеи допускаются мужчины и женщины прошедшие вводный инструктаж инструктаж по пожарной безопасности первичный инструктаж на рабочем месте обучение безопасным методам и приемам труда не менее чем по 10 часовой программе для работ инструктаж по электробезопасности на рабочем месте и проверку усвоения его содержания. Оплату необходимо осуществлять только после личной проверки. На эту тему интересный вебсайт здесь https://remont-bit.ru/ .
Бронирование номеров заселение и выселение гостей формирование тарифных сеток вот далеко не полный перечень задач стоящих перед персоналом отеля. Допускаемое количество включений и отключений насосных агрегатов регламентируется местными инструкциями по эксплуатации в соответствии с рекомендациями заводов изготовителей насосов электродвигателей и коммутационных аппаратов выключателей контакторов. Основные материалы листовая сталь 4 мм трубы стандартные изделия конвекторы трубопроводная арматура. Наносить средство необходимо до каждой манипуляции феном утюжком или плойкой. Вы можете быстро получить теоретические знания необходимые в этой профессии.
Успехов всем!
балансир двигателя
(Andreiast, 19. 7. 2021 1:32)
Компания БурАвтоГрупп — бурение скважин в Минске и области, водоснабжение
Наша компания «БурАвтоГрупп» оказывает услуги по водоснабжению. Кроме бурения скважины вам окажут помощь в подборе насоса и его установке.Основной деятельностью нашей компании является обеспечение клиента качественной питьевой водой в достаточном количестве, которое включает ряд услуг:Бурение скважин для городских микрорайонов, коттеджных поселков, садоводческих товариществ, централизованного водоснабжения промышленных объектов.Бурение индивидуальных скважин для частных лиц.Бурение скважин для геотермального отопления.
Капитальный ремонт, техническое обслуживание артезианских скважин, замена водоподъемного оборудования, ликвидационный тампонаж.Обеспечение насосным оборудованием.Обратившись в нашу компанию, Вы получите подробную консультацию специалистов.Независимо, на какую глубину придется проводить работы, специалистам все по — плечу. Наши преимущества заключаются в наличии современного оборудования, с помощью которого возможно производство работ под ключ, а также для заезда на территорию понадобится минимум пространства и так же внешний вид и ландшафтный дизайн вашего участка не страдает, что является не мало важным фактором. На все работы составляется соответствующая техническая документация, при этом предусматривается предоставление заказчику договора, акта выполненных работ, паспорта на скважину.
Мы всегда отвечаем за качество выполненной работы и предоставляем гарантию на любой род деятельности выполненный нашей компанией.Следует отметить, что кроме основного вида деятельности, заключающегося в бурении скважин на воду, наша компания занимается выполнением и других буровых работ, состоящих в бурении грунта под установку столбов и опор.В случае необходимости выполнения буровых работ, смело обращайтесь к нам по указанным на сайте телефонам. Мы всегда открыты к предложениям о сотрудничестве с другими организациями. Для этого Вы можете прислать свою документацию на один из e-mail которые указаны в контактных данных.Клиенты ценят нас за высокий уровень сервиса и качество выполненных работ, и мы не останавливаемся на достигнутом, совершенствуем работу своей компании и профессиональный уровень квалификации сотрудников, принимая во внимание все замечания и предложения от партнеров и клиентов.Кристально чистая вода будет вас радовать многие годы.
https://vk.com/kupludom24
(Bobbynop, 14. 7. 2021 4:53)
<a href=https://vk.com/kupludom24>Продам дом Красноярск
Hello people
(IRACHETA572, 13. 7. 2021 19:05)
What do you think about this website? https://alinka-electronics.ru/
I think it is nice!!!
Major
(KennethNon, 12. 7. 2021 17:26)
This is a unique place for fashionable women's clothing and accessories.
We offer our clients women's clothing, jewelry, cosmetics and health products, shoes, bags and much more.
https://fas.st/Ujfha
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92
rågmjöl istället för vetemjöl
(rågmjöl istället för vetemjöl, 8. 8. 2021 0:25)